戴西勇 高 磊 余金鳴 黎超榮 趙 峰 張建龍 張海波,*
1.中山市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 (廣東 中山 528451)
2.中山市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)精神科 (廣東 中山 528451)
3.武漢大學(xué)中南醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心 (湖北 武漢 430071)
飲酒是一種常見的社會(huì)現(xiàn)象,而問題飲酒及伴隨的問題日漸突出,已成為國(guó)內(nèi)乃至全球的社會(huì)公共安全與衛(wèi)生問題。根據(jù)美國(guó)精神病協(xié)會(huì)2013年發(fā)表的第5版《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》,將先前與飲酒相關(guān)的酒精依賴、酒精成癮、酒精中毒等概念統(tǒng)稱為酒精使用障礙(Alcohol Use Disorder,AUD)。AUD是一類強(qiáng)迫性飲酒,不計(jì)嚴(yán)重后果且伴有認(rèn)知功能障礙的軀體與精神方面的疾病。已發(fā)表的文獻(xiàn)中不乏從腦結(jié)構(gòu)方面來(lái)探索AUD的發(fā)病機(jī)制,這些研究結(jié)果顯示AUD患者在大腦灰質(zhì)體積[1]、皮層厚度[2]、皮層表面積[3]等方面均發(fā)生了不同程度的變化。雖有數(shù)篇關(guān)于青少年及產(chǎn)前酒精暴露者腦溝回化及腦溝深度的研究[4-6],但其納入對(duì)象年齡偏小,而關(guān)于成年患者大腦皮層折疊模式的文獻(xiàn)少見報(bào)道。盡管關(guān)于AUD腦形態(tài)學(xué)已經(jīng)發(fā)表了不少的文獻(xiàn),但是其發(fā)病機(jī)制仍然未闡明清楚。本研究擬以具有敏感性和高精度的大腦皮層折疊模式為出發(fā)點(diǎn),從溝回化(Gyrification)與分形維度(Fractal Dimension)兩指標(biāo)對(duì)AUD患者大腦皮層的折疊變化進(jìn)行探索,旨在揭示導(dǎo)致大腦皮層異常折疊的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制,進(jìn)而為研究AUD患者認(rèn)知功能下降提供有價(jià)值的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。本研究假定AUD患者大腦皮層折疊模式發(fā)生了異常改變。
1.1 一般資料 本研究獲得了我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),同時(shí)全部參與者都簽署了知情同意書。搜集2017年2月至2020年9月來(lái)我院就醫(yī)的40例AUD患者[平均年齡(47.25±8.41)歲]。納入標(biāo)準(zhǔn):全為男性且右利手;依據(jù)美國(guó)精神病協(xié)會(huì)于2013年出版的第5版《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》符合診斷標(biāo)準(zhǔn);滿足密歇根酒精依賴篩查量表(Michigan alcoholism screening test,MAST)評(píng)分≥7分;既往無(wú)精神類疾??;無(wú)腦震蕩等外傷史和腦血管、腫瘤病變;沒有物質(zhì)依賴/濫用(除了酒精)。排除標(biāo)準(zhǔn):患有精神類疾??;濫用成癮藥物,如海洛因等(酒精除外);患有一般慢性疾病,如:糖尿病、高血壓等;腦腫瘤、腦血管或腦外傷史;MRI檢查禁忌癥,如骨折內(nèi)固定、心臟支架植入、幽閉癥等。
同時(shí)期在社會(huì)上招募年齡、教育程度等相匹配的40例男性健康者[平均年齡(47.60±5.09)歲]作為對(duì)照組。根據(jù)愛丁堡利手量表(Edinburgh Handedness Questionnaire,EHQ),所有參與者全為右利手[7]。在MRI掃描前或后24h內(nèi)對(duì)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)[8],蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)[9]評(píng)分。80例被試的疾病診斷或量表評(píng)分均由高年資醫(yī)師完成。
1.2 MRI數(shù)據(jù)采集 在數(shù)據(jù)采集前所有對(duì)象均被要求禁酒不少于24h。所有影像數(shù)據(jù)在我院醫(yī)學(xué)影像科1.5T磁共振設(shè)備上(MAGNETOM Essenza, Siemens,Germany)采集,頭部線圈為8通道相控陣線圈。仰臥位,使用泡沫軟墊固定頭部減少運(yùn)動(dòng)偽影,保持安靜、勿動(dòng)。常規(guī)頭部MRI檢查(T1WI、T2WI、T2FLAIR)以排除腦腫瘤等器質(zhì)性病變,接著采集高分辨3D-T1WI序列(TR 2200ms,TE 5.12ms,F(xiàn)OV 256mm×256mm,Thickness 1mm,Slices 176,F(xiàn)lip angle 15°,Voxel 1mm×1mm×1mm)。由經(jīng)驗(yàn)豐富且資歷高的技師對(duì)圖片質(zhì)量把關(guān),排除運(yùn)動(dòng)偽影過(guò)大而不滿足要求的影像數(shù)據(jù)。
1.3 溝回化指標(biāo)和分形維度數(shù)據(jù)分析 溝回化指標(biāo)(Gyrification Index)的定義是指冠狀位內(nèi)部輪廓線之長(zhǎng)與外部輪廓線之長(zhǎng)的比值,基于網(wǎng)格曲面的皮層復(fù)雜度指標(biāo)。數(shù)據(jù)預(yù)處理大致的過(guò)程如下:首先,使用CAT12軟件包對(duì)3D-T1WI圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,經(jīng)過(guò)不均勻磁場(chǎng)校正、顱骨剔除、腦白質(zhì)分割、空間平滑處理(FWHM)等步驟獲得三角網(wǎng)格形式的灰質(zhì)與腦脊液交界面(大腦皮層曲面,pial曲面),然后把其轉(zhuǎn)化為二值化的實(shí)體圖像,接著對(duì)其實(shí)施形態(tài)學(xué)閉合操作,把實(shí)體圖像的溝填平進(jìn)而產(chǎn)生與大腦皮層緊貼的凸包實(shí)體圖像,再三角化操作得到三角網(wǎng)格形式存在的外曲面。其次,在外曲面上計(jì)算每一個(gè)點(diǎn)的溝回化指標(biāo)。最后,使用高斯濾波器對(duì)大腦皮層曲面上每個(gè)點(diǎn)的溝回化指標(biāo)進(jìn)行平滑處理以提高信噪比。
分形維度(Fractal Dimension)的定義是指局部以某種形式與整體相似的形狀,可以理解為物體的局部放大與整體相似的性質(zhì),亦是權(quán)衡物體本身復(fù)雜性的指標(biāo)。數(shù)據(jù)預(yù)處理大致的過(guò)程如下:(1)使用CAT12軟件包參照上述溝回化指標(biāo)相同的處理步驟得到大腦皮層曲(pial曲面)。(2)運(yùn)用r為邊長(zhǎng)的三維立方體來(lái)掩蓋大腦皮層曲面,運(yùn)算得出信息容量。(3)重復(fù)上述步驟,不斷改變邊長(zhǎng)r的大小。(4)使用線性擬合的方法得出直線的斜率,進(jìn)而估算出分形信息維度。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22軟件進(jìn)行分析。以(±s)形式描述計(jì)量資料,以Shapiro-Wilk來(lái)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)分布。對(duì)于正態(tài)分布的數(shù)據(jù),兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)來(lái)比較兩組數(shù)據(jù)間的差異;對(duì)于非正態(tài)分布的數(shù)據(jù),則采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)。設(shè)置P<0.05為有顯著差異水平的閾值。
2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)及臨床量表 AUD組每天平均飲酒量約400~1000mL,持續(xù)6~43年不等,以白酒為主。研究對(duì)象在年齡、文化程度等方面無(wú)明顯差異,然而在MoCA和MMSE量表得分中存在差異(P<0.0001),AUD患者認(rèn)知功能存在不同程度的障礙。
表1 AUD組及對(duì)照組臨床數(shù)據(jù)和量表得分
2.2 AUD組與對(duì)照組溝回化指標(biāo)組間差異 AUD組與對(duì)照組溝回化指標(biāo)兩樣本t檢驗(yàn)結(jié)果如圖1所示。AUD組在左側(cè)后扣帶回及楔前葉溝回化指標(biāo)增加。AUD組溝回化指標(biāo)顯著減低的腦區(qū)域分布在雙側(cè)額上回、顳上回及顳橫回、緣上回、中央前回及后回、島葉;左側(cè)額下回島蓋部及三角部、外側(cè)眶額葉,右側(cè)頂上小葉及內(nèi)側(cè)眶額葉。具體的腦區(qū)域、團(tuán)塊大小及P值見表2。
2.3 AUD組與對(duì)照組分形維度組間差異 AUD組與對(duì)照組分形維度兩樣本t檢驗(yàn)結(jié)果如圖2所示。AUD組分形維度增加的腦區(qū)域分布在左側(cè)額上回及額中回喙部;右側(cè)顳中回、顳下回及外側(cè)眶額葉。AUD組分形維度減低的腦區(qū)域分布在雙側(cè)島葉、中央后回、緣上回,左側(cè)頂下小葉及額中回喙部,右側(cè)頂上小葉。具體的腦區(qū)域、團(tuán)塊大小及P值見表3。
圖1 AUD組與對(duì)照組溝回化指標(biāo)存在差異的腦區(qū)域。藍(lán)色表示溝回化指標(biāo)減低的腦區(qū);紅色表示溝回化指標(biāo)增加的腦區(qū)。
表2 AUD組與對(duì)照組溝回化指標(biāo)存在差異的腦區(qū)域
本研究擬從具有敏感性和高精度的溝回化指標(biāo)與分形維度對(duì)AUD患者大腦皮層折疊的異常變化進(jìn)行探索,結(jié)果顯示其大腦皮層發(fā)生了異常折疊,溝回化指標(biāo)增加的腦區(qū)位于左側(cè)后扣帶回及楔前葉,而減低的腦區(qū)主要位于雙側(cè)島葉及前額葉;分形維度增加的腦區(qū)位于雙側(cè)前額葉和右側(cè)顳中及顳下回,而減低的腦區(qū)主要位于雙側(cè)島葉,同時(shí)AUD組患者的認(rèn)知功能存在不同程度障礙。
AUD患者普遍存在一個(gè)鮮明的特點(diǎn):自我控制能力較低。雖然明知無(wú)節(jié)制地飲酒會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的后果,但是其仍然禁受不住酒精的誘惑。前額葉是中腦皮層多巴胺環(huán)路的關(guān)鍵腦區(qū)[10-11],其結(jié)構(gòu)或功能的改變都會(huì)引起大腦獎(jiǎng)賞功能的變化。長(zhǎng)期慢性飲酒使多巴胺受體敏感性降低,只有超過(guò)閾值才能使多巴胺受體激動(dòng);戒斷時(shí),多巴胺受體敏感性增加,低于閾值就能使多巴胺受體激動(dòng)。本研究發(fā)現(xiàn)AUD患者雙側(cè)額葉大腦皮層厚度折疊異常,這可能會(huì)引起獎(jiǎng)賞功能的異常。由此推測(cè)長(zhǎng)期飲酒者只有超出平時(shí)飲酒量時(shí)才能獲得滿足感(即欣快感),長(zhǎng)此以往飲酒量越來(lái)越大,隨之腦損傷越來(lái)越嚴(yán)重,陷入惡性循環(huán);同理,戒斷時(shí)少于平時(shí)飲酒量即可獲得滿足感。
圖2 AUD組與對(duì)照組分形維度存在差異的腦區(qū)域。藍(lán)色表示分形維度減低的腦區(qū);紅色表示分形維度增加的腦區(qū)。
表3 AUD組與對(duì)照組分形維度存在差異的腦區(qū)域
有研究證實(shí)大腦突顯網(wǎng)絡(luò)在物質(zhì)成癮過(guò)程中扮演著重要角色[12],而島葉與前扣帶回又是突顯網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn),二者間存在拓?fù)鋵W(xué)的互相連接并共同形成聯(lián)系密切的耦合網(wǎng)絡(luò)。在認(rèn)知控制過(guò)程中,島葉和前扣帶回組成的突顯網(wǎng)絡(luò)發(fā)出控制信號(hào),使得中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)被激活和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)被抑制[13]。也有學(xué)者認(rèn)為突顯網(wǎng)絡(luò)是通過(guò)調(diào)節(jié)某些關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)來(lái)控制認(rèn)知行為[14-15]。還有研究發(fā)現(xiàn)突顯網(wǎng)絡(luò)的外力損傷也會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知控制功能的喪失[16]。本研究發(fā)現(xiàn)島葉及扣帶回的大腦皮層折疊異常,這可能說(shuō)明AUD患者的認(rèn)知控制功能下降跟島葉-扣帶回組成的突顯網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了改變有關(guān)系。
眾所周知,大腦皮層表面由數(shù)量不等的溝回組成,正是這些看似雜亂無(wú)章的溝回排列分布,即大腦皮層折疊,使得腦表面積在有限的腦容積下?lián)碛休^大的表面積,為沒有折疊情況下的三倍左右,約1600cm2。大腦溝回是如何形成的以及某些位置的腦溝回在個(gè)體間保持相對(duì)恒定,而另一些位置的腦溝回在個(gè)體間差別卻非常大?對(duì)于這些疑惑,腦科學(xué)家們?cè)囍⒍喾N模型來(lái)解釋,有2種比較典型的模型學(xué)說(shuō),即板層折疊模型和張力模型。板層折疊模型學(xué)說(shuō)認(rèn)為大腦是皮層由6層細(xì)胞構(gòu)成,其內(nèi)至外依次為多形細(xì)胞層、內(nèi)錐體細(xì)胞層、內(nèi)顆粒細(xì)胞層、外錐體細(xì)胞層、外顆粒細(xì)胞層、分子層,腦溝回的形成可能是由于細(xì)胞層之間異常的生長(zhǎng)速度引起大腦皮層內(nèi)部作用力變化所致[17]。張力模型學(xué)說(shuō)則認(rèn)為腦回是由于腦區(qū)之間緊密連接的神經(jīng)纖維較強(qiáng)的張力牽拉所形成,而腦溝是由于神經(jīng)纖維較弱的張力牽拉所形成,即皮層的差異化折疊是由于連接腦灰質(zhì)的腦白質(zhì)纖維之間不同的張力所致[18]。先前的AUD研究結(jié)果中亦發(fā)現(xiàn)AUD患者腦白質(zhì)纖維發(fā)生了變化[19]。因此,根據(jù)兩種模型學(xué)說(shuō),本研究認(rèn)為AUD患者大腦皮層折疊模式的變化可能是因?yàn)樯鲜瞿X區(qū)的細(xì)胞構(gòu)筑以及腦白質(zhì)纖維間的張力發(fā)生了改變所致。
綜上,本研究從溝回化和分形維度指標(biāo)對(duì)AUD患者大腦皮層折疊模式進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其大腦皮層折疊異常的腦區(qū)主要分布在與認(rèn)知控制相關(guān)的前額葉及島葉,這些結(jié)果為探討AUD患者認(rèn)知功能下降提供了大腦皮層結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。但本研究存在一定的局限性:(1)本研究?jī)H分析了AUD患者溝回化與分形維度指標(biāo),沒有進(jìn)一步分析結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò),未能很好地闡述腦區(qū)的協(xié)調(diào)及互交影響。(2)大腦結(jié)構(gòu)與功能相互相成,而本研究?jī)H從大腦結(jié)構(gòu)方面來(lái)分析,腦功能方面的分析未引入,未來(lái)的研究將需要將結(jié)構(gòu)與功能的分析相結(jié)合,即多模態(tài)分析有助于闡述腦疾病的發(fā)病機(jī)制。(3)本研究樣本量不大、單中心、橫向研究等因素均不能忽視其局限性,未來(lái)研究需要綜合考量設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案,以期更深入、透徹地探索問題飲酒對(duì)于人腦的影響。