周 越 張 帆 羅 瓊 侯 霜

北京大學(xué)深圳醫(yī)院腎內(nèi)科 (廣東 深圳 518036)

糖尿病所致腎衰竭已經(jīng)逐漸上升為臨床上透析的主要原因，對(duì)個(gè)人生活及國(guó)家醫(yī)療衛(wèi)生開(kāi)支影響巨大。糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)發(fā)病率逐年增高，病情進(jìn)展快，臨床主要評(píng)估指標(biāo)為蛋白尿及血肌酐，與腎臟預(yù)后相關(guān)，但存在不一致性，考慮與合并其它病理類型有關(guān)[1]。腎活檢為腎臟病變?cè)u(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)DKD可合并多種非糖腎臟病變(nondiabetic kidney disease，NDKD)，如IgA腎病、膜性腎病(membranous nephropathy，MN)、局灶節(jié)段性腎小球硬化、微小病變等，預(yù)后與DKD不同[1-2]。

對(duì)于原發(fā)性腎病綜合征，MN在中老年群體中發(fā)病率較高，依據(jù)臨床白蛋白及尿蛋白指標(biāo)，MN可分為高、中、低危三種[3]，對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行相應(yīng)的保守或積極治療，有較多患者可達(dá)到部分或完全緩解，對(duì)延緩腎病的進(jìn)展有很大幫助[4]，且高危MN患者血栓風(fēng)險(xiǎn)高，及時(shí)識(shí)別該類患者，積極抗凝治療，可降低血栓疾病風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病可引起繼發(fā)性腎病綜合征，除DKD以外，合并MN的患者，其臨床及病理表現(xiàn)與原發(fā)MN有相似與區(qū)別。本研究擬通過(guò)回顧性研究我院2型糖尿病行腎活檢且合并MN的患者，分析其臨床與病理特點(diǎn)及預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年1月至2020年3月于北京大學(xué)深圳醫(yī)院腎內(nèi)科行腎穿刺活檢的T2DM，病理診斷為DKD，且合并MN患者共4例，對(duì)其臨床病理資料及預(yù)后進(jìn)行分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：光鏡下腎小球＜5個(gè)，1型糖尿病，伴ANCA，伴NDKD(ⅠgA，MPGN，C3)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，研究對(duì)象均簽署腎穿刺知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 通過(guò)腎活檢當(dāng)次的醫(yī)療記錄收集，包括糖尿病病程、體重指數(shù)、血壓、血紅蛋白、24h尿蛋白、生化指標(biāo)、乙肝、免疫、M蛋白；并發(fā)癥如血栓、感染、急性腎損傷(AKI)；用藥如腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑(RASI)、他汀、激素、環(huán)磷酰胺(CTX)。

1.2.2 腎臟病理資料 光鏡[包括蘇木素-伊紅染色(HE)，PAS染色(PAS)，馬松三色染色(Masson)，六胺銀染色(PASM)]、免疫熒光及電鏡。DKD依據(jù)2010年國(guó)際腎臟病理學(xué)會(huì)DKD病理分型標(biāo)準(zhǔn)[5]，分別對(duì)腎小球及小管間質(zhì)評(píng)分，腎小球評(píng)分依次Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ級(jí)。MN光鏡可見(jiàn)基底膜不規(guī)則增厚，免疫熒光見(jiàn)ⅠgG及C3在腎小球毛細(xì)血管袢呈顆粒樣沉積；電鏡表現(xiàn)為上皮下、基底膜內(nèi)電子致密物沉積。通過(guò)兩位腎臟病理醫(yī)師閱片評(píng)定。

1.2.3 隨訪 通過(guò)門(mén)診就診信息及電話隨訪確定患者預(yù)后情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究重點(diǎn)描述及分析病例信息。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 因糖尿病患者穿刺較少，合并非糖腎疾病比例低，本研究合并MN總?cè)虢M4人，見(jiàn)表1。入組年齡依次38、43、49、67歲，男性比例25%；其糖尿病病程0.5～24年，病例1/2血壓達(dá)標(biāo)，病例3/4未達(dá)標(biāo)。4例均達(dá)到NS診斷標(biāo)準(zhǔn)，因正在使用他汀調(diào)脂治療，所以部分病例總膽固醇指標(biāo)下降。合并癥/并發(fā)癥及治療方面：病例1有乙肝病史，M蛋白陽(yáng)性；病例3發(fā)病前有腦梗；病例4出現(xiàn)深靜脈血栓及肺部感染；4例均未發(fā)現(xiàn)AKI，均使用RASI；病例3/4使用激素+CTX治療，見(jiàn)表2。

2.2 腎臟病理

表1 各例臨床基本信息及生化指標(biāo)

2.2.1 光鏡 4例病例均可見(jiàn)基底膜增厚(圖1)，病例1與3為DKD Ⅲ級(jí)，糖尿病腎小球病變偏重，均出現(xiàn)K-W結(jié)節(jié)(圖3)，病例3出現(xiàn)滲出病變及瘤樣擴(kuò)張(圖2、圖4)；病例2與4分別為DKDⅠ級(jí)和Ⅱa級(jí)。病例1～3間質(zhì)小管病變輕度；病例4間質(zhì)小管病變中度。

2.2.2 電鏡 4例病例均表現(xiàn)為基底膜彌漫均質(zhì)增厚，厚度從900～3900nm，達(dá)到DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)，伴足突彌漫融合。通過(guò)上皮下、基底膜內(nèi)電子致密物沉積可明確合并MN。圖5為膜性腎病，圖6為不典型膜性腎病，結(jié)合臨床及熒光考慮為膜性乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎，其系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生明顯，伴少許電子致密物沉積。

2.2.3 免疫熒光 4例病例均可見(jiàn)IgG呈細(xì)顆粒狀沿腎小球毛細(xì)血管壁沉積，見(jiàn)圖7。

圖8可見(jiàn)病例3ⅠgG亞型表現(xiàn)ⅠgG1++++，ⅠgG2+，ⅠgG3+++，ⅠgG4++++。

2.3 預(yù)后 2例中低危MN指標(biāo)均有改善；2例高危MN，通過(guò)激素+CTX治療，獲得緩解(表3)。

表3 4例病例預(yù)后情況

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于DKD合并MN患者，臨床表現(xiàn)多為NS，其糖尿病病程越久者，蛋白尿升高越顯著，考慮為兩種腎臟病理類型均可影響腎小球基底膜及足細(xì)胞，其協(xié)同作用導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)屏障損傷，蛋白尿漏出增多。

NS病理類型為MN者易出現(xiàn)血栓，病例3白蛋白＜20g/L，蛋白尿＞8g/L，為高危MN，未治療前已發(fā)生腦梗；病例4也是高危MN，發(fā)病時(shí)合并深靜脈血栓，伴肺部感染；臨床表現(xiàn)上也提示，病理類型可能合并MN。結(jié)合糖尿病疾病特點(diǎn)，高血糖、氧化應(yīng)激、炎癥等多種因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，營(yíng)養(yǎng)不良增加低蛋白血癥發(fā)生，血液高凝，均增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。因此對(duì)于糖尿病伴NS，特別是短期內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白尿患者，需重視血栓的防治。

病理方面：病例1與3為DKD Ⅲ級(jí)，提示糖尿病腎小球病變偏重，均出現(xiàn)K-W結(jié)節(jié)，病例3出現(xiàn)瘤樣擴(kuò)張及滲出病變。病例1病理為不典型膜性腎病，臨床發(fā)現(xiàn)M蛋白陽(yáng)性(IgG-Lambda 1.4g/L)，有乙肝病史，乙肝病毒DNA 2.3×107IU/mL，電鏡除上皮下、基底膜內(nèi)見(jiàn)多量電子致密物沉積，系膜區(qū)系膜細(xì)胞增生明顯，免疫熒光見(jiàn)“滿堂亮”，kappa及l(fā)ambda均陽(yáng)性，但非單克隆表達(dá)，HBsAg+～++，HBcAg++，考慮糖尿病腎病伴乙肝病毒相關(guān)性腎炎，治療上予恩替卡韋抗乙肝病毒聯(lián)合RASI；病例3病理DKD與MN兩者影響均明顯，考慮糖尿病病史久，治療上在強(qiáng)化免疫治療時(shí)，需關(guān)注激素對(duì)血糖的影響，在病情允許下，盡早激素減量及停用。病例2與4糖尿病腎小球病變較輕，提示蛋白尿主要考慮為MN所致。病例2保守治療；病例4為高危MN，已出現(xiàn)血栓形成，需積極治療，重點(diǎn)考慮控制MN及其并發(fā)癥。病例1～3間質(zhì)及小管病變輕度，與其腎功能匹配；病例4間質(zhì)小管病變中度，結(jié)合其臨床上已達(dá)到慢性腎臟病3期，提示慢性小管間質(zhì)病變對(duì)腎功能有較大影響[8]。

表2 各例合并癥/并發(fā)癥及用藥

圖1 基底膜不規(guī)則增厚，可見(jiàn)釘突(PASM×400)。圖2 DKD腎小球毛細(xì)血管袢纖維素樣帽狀病變(PAS×200)。圖3 K-W結(jié)節(jié)(PAS×400)。圖4 毛細(xì)血管袢瘤樣擴(kuò)張(PASM×200)。圖5 膜性腎病(電鏡×5000)。圖6 不典型膜性腎病(電鏡×5000)。圖7 4例IgG(免疫熒光×400)。圖8 病例3 IgG亞型(免疫熒光×400)。

預(yù)后：MN基礎(chǔ)治療為RASI，此4例均未發(fā)現(xiàn)AKI，均使用RASI降尿蛋白；病例3/4達(dá)到高危MN,使用激素+CTX。隨訪發(fā)現(xiàn)，2例中低危MN指標(biāo)均有改善；2例高危MN，通過(guò)強(qiáng)化免疫治療，均獲得緩解?？紤]這2例蛋白尿主要是MN所致，需注意激素對(duì)其糖尿病的影響。人數(shù)限制，病例較少。

綜上所述，DKD伴MN患者，NS表現(xiàn)較多，需重視血栓的防治，積極治療MN有益于改善腎臟病預(yù)后，可為之后的臨床判斷及研究提供新的思路。