楊亞旭，張芳

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院）風(fēng)濕免疫科，江蘇 南京 210028）

痛風(fēng)是一種常見的炎性關(guān)節(jié)疾病，典型表現(xiàn)為間歇性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，伴有血清尿酸升高、尿酸鹽沉積[1]。高尿酸血癥是多種因素共同作用的結(jié)果，但主要原因是腎臟尿酸排泄不足，約2/3的尿酸排泄發(fā)生在腎臟，其他的排泄發(fā)生在腸道、皮膚等[2]。腫瘤標(biāo)志物是血液或組織中的小循環(huán)分子，由腫瘤或宿主免疫細(xì)胞對(duì)癌癥的反應(yīng)產(chǎn)生[3]。糖類抗原72-4（CA72-4）是1981年從乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶內(nèi)檢測(cè)到的高分子類糖蛋白分子。CA72-4 升高多見于消化道惡性腫瘤、乳腺癌等?，F(xiàn)有研究表明秋水仙堿的使用可能造成痛風(fēng)患者CA72-4顯著升高[4-5]，且停藥后CA72-4水平明顯下降。研究者在臨床發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)急性期患者可單獨(dú)出現(xiàn)CA72-4水平明顯升高（多可達(dá)測(cè)量值上限），其他腫瘤指標(biāo)正常，經(jīng)胸腹部CT平掃+增強(qiáng)、胃腸鏡甚至PET-CT檢查，胃腸發(fā)現(xiàn)明顯病灶，并在急性炎癥得到控制后明顯下降。本研究探究痛風(fēng)急性發(fā)作期CA72-4升高患者的臨床特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017 年7 月至2018 年12 月本院風(fēng)濕免疫科門診收治的急性痛風(fēng)發(fā)作患者63 例作為研究對(duì)象，其中男60例，女3例；平均年齡（55.53±14.75）歲；平均病程（7.37±5.10）年；發(fā)病受累關(guān)節(jié)（1.45±0.87）個(gè)。以CA72-4高于正常值（正常范圍：0～6.90 U/mL）患者作為CA72-4升高組（n=43），CA72-4在正常范圍作為對(duì)照組（n=20）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：基線時(shí)期（痛風(fēng)急性發(fā)作期）均未使用秋水仙堿；符合急性痛風(fēng)發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)本研究知情并簽署知情同意書；本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腫瘤者；其他代謝性疾病病史者。

1.2 方法 所有患者在基線時(shí)期及治療后（痛風(fēng)緩解期）進(jìn)行常規(guī)血細(xì)胞分析、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、生化、24 h 血尿酸測(cè)定、24 h 尿肌酐測(cè)定及CA72-4 水平檢測(cè)等。根據(jù)患者病情需要分別選用糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥控制急性期病情，1周后復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，根據(jù)患者病情個(gè)體化差異選擇是否聯(lián)合使用秋水仙堿（每次0.5 mg，每晚1 次）預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作（若患者無使用禁忌及不良反應(yīng)則整個(gè)治療期間均使用秋水仙堿）。若患者使用期間出現(xiàn)不良反應(yīng)則停用相應(yīng)藥物，予以對(duì)癥處理，并退出研究。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察基線時(shí)期患者的臨床資料；觀察CA72-4升高組基線時(shí)期及治療后相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線時(shí)期CA72-4 升高組和對(duì)照組臨床資料比較 基線時(shí)期，CA72-4 升高組CA72-4 水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。CA72-4升高組年齡、病程與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CA72-4 升高組患者血尿酸水平略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CA72-4 升高組發(fā)作關(guān)節(jié)數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CA72-4升高組尿酸排泄不良型為76.74%，與對(duì)照組（65.00%）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，后期治療中CA72-4 升高組合并使用秋水仙堿率高于對(duì)照組，見表1。

表1 基線時(shí)期CA72-4升高組和對(duì)照組臨床資料比較Table1 Comparison of clinical data between elevated CA72-4 groupand control group at baseline

2.2 CA72-4 升高組基線時(shí)期及治療后CA72-4 水平比較治療后，CA72-4 升高組患者有1 例患者CA72-4 水平輕度上升，1 例患者CA72-4 水平未變化，其他患者雖該值仍高于正常值，但均明顯下降。此外，CA72-4升高組患者UA、CRP均較治療前明顯下降（P＜0.05），見表2。

表2 CA72-4升高組治療前后CA72-4、UA和CRP水平比較（±s）Table 2 Comparison of CA72-4,UA and CRP levels before and after treatment in elevated CA72-4 group(±s)

表2 CA72-4升高組治療前后CA72-4、UA和CRP水平比較（±s）Table 2 Comparison of CA72-4,UA and CRP levels before and after treatment in elevated CA72-4 group(±s)

P值＜0.001 0.010 0.002指標(biāo)CA72-4（U/mL）UA（μmol/L）CRP（mg/L）基線時(shí)期188.56±141.03 488.50±149.73 60.92±58.19治療后48.39±43.45 423.05±82.62 13.21±7.48

2.3 CA72-4 升高組不同類別治療前后CA72-4 水平比較CA72-4升高組中年齡＞55歲患者基線時(shí)期CA72-4水平明顯高于≤55歲患者（P＜0.05），治療后CA72-4水平均明顯降低。單關(guān)節(jié)及多關(guān)節(jié)患者基線時(shí)期與治療后CA72-4水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無論患者是否使用秋水仙堿治療后CA72-4水平均較基線時(shí)期明顯下降。排泄不良型及混合型患者基線時(shí)期CA72-4 水平明顯高于尿酸生成過多型；治療后，各類型CA72-4水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前后，CRP 水平正常患者與CRP 水平升高患者CA72-4 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 CA72-4升高組按不同分類方法分組治療前后CA72-4水平比較（±s，U/mL）Table 3 Comparison of CA72-4 levels before and after treatment in the elevated CA72-4 group according to different classification methods(x±s,U/mL)

表3 CA72-4升高組按不同分類方法分組治療前后CA72-4水平比較（±s，U/mL）Table 3 Comparison of CA72-4 levels before and after treatment in the elevated CA72-4 group according to different classification methods(x±s,U/mL)

項(xiàng)目年齡（歲）關(guān)節(jié)數(shù)（個(gè)）是否使用秋水仙堿尿酸排泄類型CRP＞55（n=22）≤55（n=21）P值單關(guān)節(jié)（n=29）多關(guān)節(jié)（n=14）P值是（n=28）否（n=15）P值排泄不良型（n=32）混合型（n=7）生成過多型（n=4）P值正常（n=9）升高（n=34）P值基線時(shí)期239.78±97.68 137.52±123.15 0.012 191.02±123.25 186.12±123.92 0.925 198.82±122.84 178.28±123.45 0.604 253.17±113.58 215.70±112.82 96.81±45.12 0.042 205.46±121.41 171.66±122.92 0.460治療后34.29±32.35 63.47±58.85 0.195 43.40±35.86 53.38±51.53 0.559 59.62±33.82 37.16±23.74 0.174 79.68±62.75 39.16±21.79 26.33±4.46 0.204 42.87±30.16 53.91±48.94 0.701

3 討論

CA72-4是一種非特異性腫瘤標(biāo)志物，是Colcher于1981年報(bào)道的一種高分子量腫瘤相關(guān)糖蛋白（220～400 kDa）。CA72-4 在卵巢癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌中均存在過表達(dá)情況，但在大多數(shù)良性腫瘤和正常成人組織中表達(dá)較少[6-7]。有研究表明，腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）除癌細(xì)胞外，還可能在炎癥細(xì)胞表面表達(dá)[8]。在一些結(jié)締組織疾病中，惡性腫瘤的發(fā)病率可能升高。1863年，Virchow 首次提出癌癥和炎癥之間的聯(lián)系[9]。炎性細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞可識(shí)別多種相同的細(xì)胞表面抗原，這些共享抗原包括已經(jīng)在白細(xì)胞表面上檢測(cè)到的腫瘤相關(guān)抗原以及癌細(xì)胞[10]。從細(xì)胞表面脫落的TAAs 以可溶性形式出現(xiàn)，并易于患者血清中檢測(cè)出，且類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中CA125和CA19-9的表達(dá)增加；在系統(tǒng)性硬化癥患者血清中檢測(cè)CA19-9、CA125和CA15-3 的高水平表達(dá)。此外，血清CA15-3 水平與系統(tǒng)性硬化癥肺受累相關(guān)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清中CA125 濃度升高，且CA15-3 水平與CRP 相關(guān)[11-13]。CRP 是一種非特異性但敏感的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，本研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者急性發(fā)作期CA72-4 升高，且與年齡、病程、血尿酸水平、CRP 水平無相關(guān)性；尿酸排泄不良型患者痛風(fēng)急性發(fā)作期CA72-4 水平較尿酸生成過多型及混合型高，可能與該尿酸排泄類型患者基數(shù)較大有關(guān)，該結(jié)果仍需后續(xù)大樣本實(shí)驗(yàn)支持。

秋水仙堿是研究最早的一種生物堿，屬于百合科秋水仙屬植物，目前用于多種疾?。ㄈ绨兹?、家族性地中海熱、心包炎、動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤等）的治療。其具有抑制有絲分裂作用，且已證明對(duì)不同癌細(xì)胞系的細(xì)胞具有毒性作用[14]。秋水仙堿是痛風(fēng)急性發(fā)作期抗炎和預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作的有效藥物。秋水仙堿主要通過抑制炎癥小體活化和下游炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生從而產(chǎn)生抗炎作用[15]。常見的秋水仙堿引起的不良反應(yīng)主要包括胃腸道癥狀、肝毒性、心臟毒性、骨髓抑制、低鈣血癥和脫發(fā)等。有研究發(fā)現(xiàn)，服用秋水仙堿的痛風(fēng)患者CA72-4水平明顯升高，甚至高于正常值的10倍以上，停藥后相關(guān)水平會(huì)隨之下降。而使用非甾體抗炎藥、激素、非布司他、別嘌呤醇、苯溴馬隆并不會(huì)導(dǎo)致CA72-4升高[16]。對(duì)目前秋水仙堿與CA72-4 升高間相關(guān)性的文獻(xiàn)[4、17-18]進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)CA72-4時(shí)均為痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)，多在秋水仙堿停用2 周后復(fù)查CA72-4 明顯下降。但本研究基線時(shí)期所有患者均未使用秋水仙堿，仍有部分患者CA72-4 水平明顯升高，且將患者按治療時(shí)是否使用秋水仙堿進(jìn)行分組，除兩位患者CA72-4 水平未見下降外，其他基線時(shí)期CA72-4 升高的患者無論是否合并使用秋水仙堿CA72-4水平經(jīng)急性期抗炎治療后均明顯下降。即痛風(fēng)患者CA72-4水平升高可能與使用秋水仙堿無關(guān)。

基線時(shí)期CA72-4水平與CRP水平無明顯相關(guān)性，但治療后患者CA72-4 水平的變化值與CRP 水平的變化值存在相關(guān)性，因此，痛風(fēng)患者急性發(fā)作期CA72-4水平升高可能與患者急性炎癥狀態(tài)相關(guān)。因臨床完善胃腸鏡、胸腹部CT平掃+增強(qiáng)、PET-CT花費(fèi)較高，患者一般情況對(duì)腫標(biāo)異常升高接受度較差，故臨床醫(yī)生在觀察到痛風(fēng)急性期患者CA72-4 水平升高，評(píng)估患者一般情況，與患者充分溝通后可待急性期炎癥狀態(tài)控制后復(fù)查，若復(fù)查結(jié)果未見降低或進(jìn)一步升高，再予安排相關(guān)檢查排查腫瘤。但本研究樣本量較少，秋水仙堿主要為預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作使用，未作為急性期治療藥物，研究結(jié)果與目前的文獻(xiàn)結(jié)果存在差異，此類情況的出現(xiàn)是否與痛風(fēng)急性發(fā)作期產(chǎn)生與CA72-4抗原結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu)相似的化學(xué)成分有關(guān)，而非秋水仙堿的代謝產(chǎn)物或秋水仙堿引起CA72-4的過度表達(dá)仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究支持。