包元飛，杜朝品，顧玉玲，陳小東

（南通大學附屬南通第三醫(yī)院1.神經內科，2.康復科，3.影像科，江蘇 南通226000）

腦卒中在臨床被分為出血性腦卒中與缺血性腦卒中，目前已經成為全世界范圍內致殘的主要原因之一[1]。腦卒中患者接受標準的康復治療后，大部分仍會有不同嚴重程度的運動功能障礙[2]，對患者的生活產生較大的影響，給患者家庭、社會帶來較大的負擔。有研究認為[3]，腦卒中為高異質性，目前臨床上對腦卒中后發(fā)生運動功能障礙的機制尚不明確，使現有的康復治療腦卒中合并運動功能障礙的效果并不理想，大多數患者預后不良。目前隨著影像技術的不斷發(fā)展，神經病學領域中經顱磁刺激的應用逐漸廣泛，且已經證實腦卒中運動功能的恢復與神經可塑性有關，但其作用的具體機制尚未完全明確[4]。因此本研究對腦卒中伴運動功能障礙的患者行重復經顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation, rTMS）治療， 在任務態(tài)功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）的基礎上分析rTMS對腦卒中伴運動功能障礙患者運動功能恢復的影響，并探討其機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月—2019年1月南通大學附屬南通第三醫(yī)院收治的腦卒中伴運動功能障礙患者120 例。按照完全隨機化設計將所有患者隨機分為高頻組、低頻組和假刺激組，每組40例。高頻組：男性24例，女性16 例；年齡45～70 歲，平均（57.5±1.5）歲；病灶位于皮層5 例，皮層下29 例，皮層+皮層下6 例。低頻組：男性20 例，女性20 例；年齡45～70 歲，平均（57.6±1.3）歲；病灶部位位于皮層7 例，皮層下26 例，皮層+皮層下7 例。假刺激組：男性18 例，女性22 例；年齡45～70 歲，平均（57.8±1.6）歲；病灶部位位于皮層8 例，皮層下25 例，皮層+皮層下7 例。3 組患者的性別構成、平均年齡、病灶部位等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書，本研究經中國臨床試驗注冊中心注冊批準（ChiCTR-IOR-14005363）。納入標準：①均為缺血性卒中；②MRI檢查顯示梗死病灶區(qū)分布在大腦動脈供血區(qū)；③發(fā)病時間≤15 d；④單側上肢運動功能障礙。排除標準：①存在感覺性失語、癲癇、忽視等癥狀；②TMS、MRI 禁忌證者；③認知功能障礙者；④合并患有其他神經系統(tǒng)類疾病者；⑤有腫瘤史、腦外傷史、癲癇家族史；⑥心、肺、肝、腎功能不全者；⑦長期酗酒或長期服用鎮(zhèn)靜藥物、抗抑郁藥物等可改變皮層興奮性的藥物者。

表1 3組患者一般資料比較 （n=40）

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有患者均行統(tǒng)一基礎康復治療方案：①腦卒中二級預防，包括合理膳食、控制血壓、血脂、血糖及抗血小板聚集藥物的應用。②康復評定與治療，包括物理療法、作業(yè)療法、言語評定與治療、構音障礙的評定與治療、吞咽障礙的評定與治療、認知功能評定與治療、心理評定與治療等。③rTMS 參照國際聯邦臨床生理學指南的安全性推薦參數進行設定，rTMS 設備均使用深圳英智科技有限公司的S-100A 型脈沖磁場刺激儀。高頻組患者使用高頻rTMS 治療，采用10 Hz 刺激患側半球的M1區(qū)，刺激強度為100%靜息運動閾值，刺激時間持續(xù)4 s，間隔40 s，共行30 次，總刺激量1 200 個脈沖，總刺激時間22 min。低頻組患者使用低頻rTMS治療，采用1 Hz刺激患者鍵側半球的M1區(qū)，刺激強度為100%靜息運動閾值，刺激時間持續(xù)120 s，間隔40 s，共行10 次，總刺激量1 200 個脈沖，總刺激時間26 min。假刺激組患者行rTMS 假刺激治療，刺激參數、頻率、時間、部位同低頻組，將線圈反轉置于患者頭顱表面，形成相同的刺激聲音，為無效刺激。3 組患者均連續(xù)刺激5 d，并在每日刺激后行常規(guī)康復訓練，包括Rood 方法、Bobath 技術、PNF技術、Brunnstrom 技術加快患者運動功能的恢復，并根據患者情況制訂促進原發(fā)病恢復、預防卒中再發(fā)的治療方案。

1.2.2 上肢功能評價使用Fugl-Meyer 評定量表（運動功能）（FMA）對兩組患者治療前、治療后5 d、治療后3 個月的上肢運動功能進行評價，內容包括患者上肢、手、腕、協(xié)調能力等4 個方面，每個方面評分為0～2 分，總分為66 分，分數越高說明患者運動功能越好。使用Wolf 運動功能測試量表（WMFT）對患者治療前后上肢功能進行評價，內容包括前臂與手放到指定位置的能力、前臂回收能力、側方伸肘能力及手抓握和精細動作評定等，共15 項，計分為6 個等級，分別計為0～5 分，總分75 分，分數越高說明患者上肢功能越好。

1.2.3 運動功能評價使用卒中患者運動功能評估量表（MAS）對兩組患者治療前、治療后5 d，治療后3 個月的運動功能進行評價，內容包括患者整體運動能力和任務完成能力，共9 項，計分為6 個等級，分別計為0～5 分，總分48 分，分數越高說明患者整體運動功能越好。

1.2.4 平衡功能評價使用Berg 平衡量表（BBS）對兩組患者治療前、治療后5 d，治療后3 個月的平衡能力進行評價，內容分為坐位、站立位、閉目、彎腰等各種體位下維持平衡的能力，共14 項，計分為5 個等級，分別計為1～5 分，總分56 分，分數越高說明患者平衡功能越好。

1.2.5 運動皮層興奮性評價使用單脈沖TMS 檢測運動誘發(fā)電位（motor evoked potential, MEP）對患者雙側半球運動皮層興奮性進行評價，在患者側拇短展肌上能持續(xù)獲得穩(wěn)定、最大MEP 振幅的運動皮質區(qū)，即可確定為TMS 的最佳刺激點。對刺激強度進行調整后行最大MEP，記錄患者患側半球MEP 潛伏期和MEP 最大振幅。

1.2.6 fMRI 數據采集使用3.0T 的GE 750 磁共振掃描成像系統(tǒng)，標準的頭顱32 通道線圈，使用常規(guī)的MRI、3D 高分辨T1W1解剖像、任務態(tài)fMRI 對患者進行全腦掃描。任務態(tài)fMRI 掃描使用單次激發(fā)平面回波成像序列，采用組塊設計，讓患者患手、健手均做拇指與食指的對指運動，患手做被動運動，共做5 次，15 個組塊，每個組塊持續(xù)20 s，掃描5 min。在MATLAB 7.14平臺上采用SPM8、DPARSFA軟件處理任務態(tài)fMRI 數據，分析患者治療前后任務態(tài)fMRI的變化。

1.3 統(tǒng)計學方法

數據分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。計量數據以均數±標準差（±s）表示，多組間的比較采用單因素方差分析或重復測量的方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗，重復測量分析之時間維度的多次比較按Bonferroni 校正法調整檢驗水準α'=0.025；計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者治療前后上肢FMA、WMFT評分比較

3 組患者治療前后上肢FMA、WMFT 評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的上肢FMA、WMFT 評分有差異（F=3 456.019 和1 350.245，均P=0.000）；②3 組的上肢FMA、WMFT評分有差異（F=278.158 和451.921，均P=0.000）；③3 組的上肢FMA、WMFT 評分變化趨勢有差異（F=88.131 和93.738，均P=0.000）。進一步兩兩比較，低頻組、高頻組治療后的上肢FMA、WMFT 評分較假刺激組升高（P＜0.05）；3 組治療后5 d 和治療后3 個月的上肢FMA、WMFT 評分比治療前升高（P＜0.025）。見表2。

表2 3組患者治療前后上肢FMA、WMFT評分比較 （n=40，±s）

表2 3組患者治療前后上肢FMA、WMFT評分比較 （n=40，±s）

注：①與組內治療前比較，P ＜0.025；②與假刺激組同時間點比較，P ＜0.05。

組別假刺激組FMA WMFT治療后3個月60.41±5.66①治療后5 d 42.66±1.10①治療前32.17±2.45治療后3個月49.61±1.58①治療前49.74±1.25治療后5 d 52.09±2.18①低頻組高頻組73.62±1.28①②72.43±1.25①②52.66±2.00①②52.76±2.00①②32.22±2.42 32.18±2.35 60.83±3.55①②60.22±3.58①②49.83±1.29 49.70±1.23 65.66±3.46①②65.69±3.57①②

2.2 3組患者治療前后MAS、BBS評分比較

3組患者治療前后MAS、BBS評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的MAS、BBS 評分有差異（F=863.382 和3 479.644，均P=0.000）；②3 組的MAS、BBS 評分有差異（F=438.563 和317.284，均P=0.000）；③3 組的MAS、BBS 評分變化趨勢有差異（F=109.768和72.441，均P=0.000）。進一步兩兩比較，低頻組、高頻組治療后的MAS、BBS 評分較假刺激組升高（P＜0.05）；3組治療后5 d和治療后3個月的MAS、BBS評分較治療前升高（P＜0.025）。見表3。

表3 3組患者治療前后MAS、BBS評分比較 （n=40，±s）

表3 3組患者治療前后MAS、BBS評分比較 （n=40，±s）

注：①與組內治療前比較，P ＜0.025；②與假刺激組同時點比較，P ＜0.05。

組別假刺激組MAS BBS治療后3個月38.59±2.58①治療前36.87±1.24治療后5 d 38.58±2.50①治療后3個月41.11±3.55①治療前25.46±0.70治療后5 d 32.55±1.50①低頻組高頻組45.17±1.22①②45.22±1.23①②36.99±1.24 36.86±1.24 48.53±3.63①②49.71±3.65①②55.81±2.29①②55.37±2.20①②25.39±0.71 25.38±0.68 38.65±2.28①②39.53±2.27①②

2.3 3組患者治療前后大腦皮層興奮性變化

3組患者治療前后患側半球MEP潛伏期和最大振幅比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的患側半球MEP 潛伏期和最大振幅有差異（F=3 735.704 和28.080，均P=0.000）；②3 組患側半球MEP 潛伏期和最大振幅有差異（F=557.442 和5.525，P=0.000 和0.005）；③3 組患側半球MEP 潛伏期和最大振幅變化趨勢有差異（F=142.544 和6.852，均P=0.000）。進一步兩兩比較，與假刺激組比較，低頻組、高頻組治療后的患側半球MEP潛伏期延長、MEP最大振幅下降（P＜0.05）；3 組治療后5 d 和治療后3 個月的患側半球MEP 潛伏期比治療前延長，MEP最大振幅下降（P＜0.025）。見表4。

表4 3組患者治療前后大腦皮層興奮性變化比較 （n=40，±s）

表4 3組患者治療前后大腦皮層興奮性變化比較 （n=40，±s）

注：①與組內治療前比較，P ＜0.025；②與假刺激組同時點比較，P ＜0.05。

組別假刺激組MEP潛伏期/ms MEP最大振幅/mV治療后3個月24.46±0.54①治療前1.12±0.02治療后5 d 1.35±0.08①治療后3個月1.98±0.01①治療前25.48±2.46治療后5 d 25.08±1.99低頻組高頻組23.46±1.20①②23.62±1.03①②1.13±0.03 1.10±0.01 2.00±0.10①②2.01±0.16①②2.60±0.19①②2.64±0.20①②25.48±2.43 25.56±2.42 24.29±0.65①②24.14±0.68①②

2.4 3 組患者治療前后患手運動時腦激活任務態(tài)fMRI的變化

3 組患者治療前后患手運動時腦激活任務態(tài)fMRI 變化見圖1：與治療前比較，假刺激組患者治療后患側運動區(qū)激活物無明顯改善，低頻組患者患側運動區(qū)激活增加（紅黃色塊，面積變大趨亮），健側運動區(qū)激活減小（藍色塊，亮度變小趨無），高頻組患者患側運動區(qū)激活顯著增加（紅黃色塊，面積變大趨亮）。

圖1 3組患者治療前后患手運動時腦激活任務態(tài)fMRI的變化

2.5 3 組患者治療前后患手運動時腦激活任務態(tài)fMRI的組間變化

3 組患者治療前后患手運動時腦激活任務態(tài)fMRI 組間變化見圖2：治療前3 組患者腦激活程度相近；治療后與治療前相比3 組患者雙側M1、輔助運動區(qū)（supplementary motor area, SMA）均被激活（紅黃色塊，面積變大趨亮）。治療后高頻組與假刺激組比較，高頻組患者患側M1、SMA 明顯正向激活（紅黃色塊，面積變大趨亮）；治療后低頻組與假刺激組比較，低頻組患者患側M1 明顯負向激活（藍色塊，亮度變小趨無）；治療后高頻組與低頻組比較，兩組患者雙側M1、SMA 均明顯正向激活（紅黃色塊，面積變大趨亮）。

圖2 3組患者治療前后患手運動時腦激活任務態(tài)fMRI的組間變化

3 討論

隨著康復治療的廣泛應用，腦卒中伴運動功能障礙患者逐漸接受康復治療，通過對患者行個體化的康復訓練，患者的運動功能障礙得到一定程度的改善，但仍有部分患者在康復治療中出現下肢康復容易，上肢康復困難的狀況，導致多數患者患側上肢功能無法具備肢體實用功能[5]。

TMS 屬于一種無痛、無創(chuàng)、安全的非侵入性磁刺激技術，一方面可用于神經康復治療，另一方面可對神經功能進行評估，被稱為“21世紀四大腦科學技術”[6]。rTMS 是一種在TMS 的基礎上發(fā)展而來，通過對刺激頻率進行調節(jié)（其中低頻率對神經元進行刺激，高頻率對興奮神經元進行刺激），進而對大腦神經可塑性、皮層興奮性進行調節(jié)，最終促進腦卒中伴運動功能障礙患者運動功能的恢復[7-9]。有研究認為[10]，rTMS 的作用原理為磁生電、電生磁，通過作用于神經系統(tǒng)，對顱內電生理活動、代謝活動發(fā)生改變，調節(jié)皮質興奮性，進而改善腦局部血流、腦代謝，最終改善神經系統(tǒng)活動，促進神經功能恢復。另外有研究認為[11-13]，rTMS 治療的目的為降低健側腦、增加患側腦的興奮性，最終對患側腦的抑制降低?？着嗯嗟萚14]認為低頻rTMS 可改善缺血性腦卒中恢復期患者的認知功能與肢體運動功能，并提升其執(zhí)行能力。范真真等[15]發(fā)現，對腦卒中抑郁患者行高頻rTMS 聯合高壓氧治療可改善患者抑郁癥狀。另外梁綺婷等[16]認為高頻rTMS 可改善腦卒中患者的感覺功能和上肢功能。rTMS 可改善腦卒中患者的運動功能障礙已被越來越多的研究證實，但目前臨床上對rTMS 改善腦卒中患者運動功能障礙的具體作用機制尚不明確，導致不同的個體接受rTMS 治療的變異性增大，使得其在腦卒中患者恢復治療中的應用仍存在局限性。本研究中使用rTMS 對腦卒中伴運動功能障礙患者進行治療，結果顯示，使用高頻rTMS、低頻rTMS 治療的患者與rTMS 假刺激患者比較，其上肢功能、運動功能及平衡功能均得到顯著改善，且使用高頻、低頻治療的患者上述功能恢復情況無差異。結果說明，rTMS 可促進腦卒中伴運動功能障礙患者運動功能的恢復。

近年來，隨著功能影像技術的不斷發(fā)展，fMRI 是目前腦功能研究的一個熱點，因fMRI 具有空間、時間分辨率高、可重復、無輻射損傷及可以重復檢測等優(yōu)點。理論意義上認為，凡以反映器官功能狀態(tài)成像為目標的磁功能成像技術都應稱之為功能磁共振成像。觀察腦神經元活動和神經通路的fMRI，包括水平依賴成像、腦代謝測定技術成像、神經纖維示蹤技術如彌散張量和磁化轉移成像，目前已經廣泛應用于臨床神經功能的評估中[17-18]。目前研究認為[19]腦卒中伴運動功能障礙患者運動皮層神經活動異常，運動皮層功能障礙，通過刺激患者腦M1 區(qū)來調節(jié)運動皮層神經活動、促進運動皮層功能重組，進而改善患者的運動功能障礙。而fMRI 可分析局部腦區(qū)活動，可反映出腦內神經元自發(fā)活動強度[20]。本研究對腦卒中伴運動功能障礙患者行rTMS 與常規(guī)治療，并利用任務態(tài)fMRI 對治療機制進行分析，結果顯示，rTMS 促進腦卒中伴運動功能障礙患者運動功能恢復機制與皮層興奮性、局部神經活動有關，經任務態(tài)fMRI 分析了患者治療后的大腦運動皮層重組表現，發(fā)現患者局部腦運動區(qū)神經活動改善，進一步分析高頻、低頻的具體機制發(fā)現，高頻rTMS可通過提高受損半球皮層興奮性、局部神經活動來促進腦卒中伴運動功能障礙患者運動功能的恢復，而低頻rTMS 可通過降低受損半球皮層興奮性、局部神經活動來促進腦卒中伴運動功能障礙患者運動功能的恢復。本研究樣本量較小，因此本研究的結論還需后續(xù)實驗來進一步證實，通過設置rTMS 的有效參數以獲得最佳的治療效果。

綜上所述，基于任務態(tài)fMRI 檢測發(fā)現，rTMS促進腦卒中伴運動功能障礙患者運動功能恢復的機制可能與改善患者大腦皮層興奮性、局部神經活動有關。