黃洪華， 徐愛兵， 田思源， 徐 虎， 于 洋

發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤包括原發(fā)性和轉移性兩種，而臨床上根據(jù)腫瘤的血液供應情況，將肝癌分為富血供和乏血供兩大類。目前認為TACE是治療無法手術切除的中晚期肝癌的首選方案。但對于乏血供的肝癌，傳統(tǒng)的TACE治療效果往往不盡如人意。而國產(chǎn)CalliSpheres載藥微球能加載多種化療藥物，作為栓塞材料能持續(xù)有效釋放化療藥物殺傷腫瘤細胞，為治療乏血供肝癌提供了新的思路［1］。本研究采用CalliSpheres可載藥微球栓塞治療乏血供肝惡性腫瘤患者，探討其近期的臨床治療效果和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018年10月至2019年12月南通大學附屬醫(yī)院收治的中晚期無法手術切除乏血供肝惡性腫瘤患者23例，男15例，女8例，中位年齡63歲（47～81歲）。其中肝細胞癌3例，膽管細胞癌6例，混合型肝細胞癌與膽管細胞癌1例，肝平滑肌肉瘤1例，轉移性肝癌12例。其中2例肝細胞癌患者的診斷參考2017年版我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》臨床標準診斷，21例肝惡性腫瘤患者均有病理確診?；颊咧心[瘤最大徑小于5 cm者3例，5～10 cm者16例，大于10 cm者4例；腫瘤單發(fā)病灶5例，2～3個病灶15例，多發(fā)病灶3例；位于肝右葉12例，肝左葉5例，左右葉均有6例。所有患者通過CT/MR影像評估，均為乏血供腫瘤，影像增強表現(xiàn)為：動脈期腫瘤邊緣或內(nèi)部輕度不均勻強化，病灶較周邊正常肝組織密度升高相差≤10 HU；門靜脈期及延遲期均呈低密度，較周圍正常肝實質(zhì)密度≤-10 HU；術中DSA造影腫瘤呈輕度或少許染色，腫瘤供血動脈細小、不豐富（表1）。

1.2 方法

1.2.1 國產(chǎn)CalliSpheres載藥微球加載化療藥物方法 肝臟原發(fā)性腫瘤選用40～50 mg吡柔比星，肝臟轉移性腫瘤根據(jù)原發(fā)癌種選擇不同種類化療藥，具體為100 mg伊立替康或100 mg奧沙利鉑或40～50 mg吡柔比星。治療程序：①選用CalliSpheres藍色待載藥栓塞微球1瓶（粒徑為100～300μm，蘇州恒瑞迦俐生物醫(yī)藥科技有限公司），用20 mL注射器抽出微球后靜置2～3 min，盡量完全推出上清液，保留藍色微球。②用10 mL注射器抽吸5%葡萄糖水或者注射用水完全溶解待載的化療藥，建議配置濃度為20 mg/mL。③通過三通使化療藥物與藍色微球混合進行載藥，每5 min上下?lián)u動1次，吡柔比星載藥時間15 min，其余化療藥載藥時間30 min。 ④將載藥完成的微球與非離子型對比劑按體積1∶1.2混勻后待用。

表1 患者一般資料

1.2.2介入手術過程 與常規(guī)TACE步驟相同，造影后了解腫瘤供血動脈特點，根據(jù)腫瘤病理類型灌注1～2種化療藥，選用2.7 F微導管（TERUMO，Japan）成功超選插管至腫瘤靶血管內(nèi)，如有多支腫瘤血管分別超選，用1 mL注射器抽取混合均勻的載藥微球，透視下緩慢脈沖式注射，速率為1～2 mL/min，待對比劑流速減慢或者基本停滯時停止栓塞，再次造影了解腫瘤栓塞情況，以腫瘤染色消失、腫瘤供血動脈閉塞為栓塞終點。

1.2.3 術后處理 介入術后常規(guī)給予護肝、護胃、止吐、鎮(zhèn)痛及補液支持治療，對于腫瘤大于5cm的患者同時給予3～5 d抗生素預防感染，并根據(jù)病情變化予以對癥治療。

1.2.4 術后隨訪和療效評估 記錄患者介入術后不良反應的發(fā)生情況，治療后5～6 d行實驗室檢查，對比患者治療前后血常規(guī)與肝功能的變化情況。分別于術后1、3個月左右進行CT/MR增強掃描，根據(jù)改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）［4］評估肝臟腫瘤的控制情況，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD），疾病緩解率（CR+PR），疾病控制率（CR+PR+SD）；根據(jù)常見不良反應術語評定標準（CTCAE）5.0版（2017年11月，美國衛(wèi)生和公共服務部）評價術后不良反應與并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學分析處理

采用SPSS 22.0版本統(tǒng)計分析軟件。計量資料采用均數(shù)±標準差（±）表示，治療前后肝功能及血常規(guī)的變化采用配對樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 技術資料

23例患者經(jīng)微導管超選后行載藥微球化療栓塞技術成功率為100%，其中18例患者使用載藥微球量均在1 g以內(nèi)，5例巨大腫瘤患者栓塞后發(fā)現(xiàn)腫瘤仍有染色，后聯(lián)合使用100～300μm的無色空白微球栓塞，術后平均住院日為5.8 d。

2.2 療效評估

所有患者術后1、3個月行CT/MR檢查，根據(jù)mRECIST評價標準，術后1、3個月的疾病緩解率（CP+PR）分別為60.9%（14/23）、56.5%（13/23），疾病控制率（CP+PR+SD）分別為82.6%（19/23）、69.6%（16/23）。（見表2，圖1）。

表2 23例患者療效隨訪情況

2.3 安全性評估

圖1 患者肝臟CT和血管造影表現(xiàn)

所有患者均在介入術后5～6 d行生化和血常規(guī)實驗室檢查，主要表現(xiàn)為ALT、AST及TBIL的升高，與術前相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；ALB下降不明顯，與術前相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；WBC及PLT變化不明顯，與術前相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（見表3）

2.4 術后不良反應及并發(fā)癥

所有患者行CalliSpheres載藥微球化療栓塞后的副反應及并發(fā)癥主要表現(xiàn)為：腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐及納差等，根據(jù)常見不良反應術語評定標準（CTCAE）5.0版（2017年11月，美國衛(wèi)生和公共服務部），其中2例患者腹痛明顯，達Ⅲ級，其余患者不良反應均在Ⅰ～Ⅱ級，均給予對癥治療后好轉出院，所有患者均未出現(xiàn)肝膿腫、膽汁瘤、膽囊壞死、上消化道出血以及粒細胞缺乏等嚴重并發(fā)癥。（見表4）

表3 患者術前及術后5～6 d肝功能及血常規(guī)變化

表4 患者不良反應發(fā)生情況 n（%）

3 討論

傳統(tǒng)的TACE治療原理是將碘化油與化療藥物的混合乳劑經(jīng)靶血管注入腫瘤內(nèi)殺傷癌細胞，目前已成為中晚期不可切除腫瘤的標準治療方案。但對于乏血供的肝惡性腫瘤，因腫瘤的供血動脈血管比較細小，碘油乳劑進入腫瘤內(nèi)往往比較困難，在腫瘤內(nèi)沉積不理想，而且碘油乳劑容易被血流沖涮、流失，造成血管再通，故傳統(tǒng)TACE對此類患者的治療效果不理想［2-3］。多數(shù)學者認為栓塞材料的改進對于乏血供的肝惡性腫瘤的療效提高有重要臨床意義。

有研究表明，國產(chǎn)CalliSpheres載藥微球具有良好的可變彈性及順應性，不易堵塞微導管，可加載多種化療藥，能長時間持續(xù)釋放化療藥，延長對肝臟惡性腫瘤細胞的作用時間并且在腫瘤細胞中達到較高濃度［4］。 CalliSpheres載藥微球通過超選擇栓塞腫瘤供血動脈，可抵達腫瘤末梢血管，達到完全永久性栓塞，降低血管再通及側枝循環(huán)的形成，可彌補碘油乳劑栓塞不徹底的缺點，使腫瘤缺血壞死更加明顯［5-6］。

目前國產(chǎn)的CalliSpheres可載藥微球的規(guī)格有多種不同的直徑，關于微球直徑的選擇，目前尚無統(tǒng)一定論，國外報道的文獻采用微球粒徑為100～300μm，因粒徑的微球具有更小的毒性和更好的栓塞治療效果［7］。一般情況下直徑較大微球往往用于富血供的巨塊型HCC患者，直徑較小的微球用于乏血供或小病灶肝癌，本研究中患者全部選用100～300μm的粒徑用于乏血供肝惡性腫瘤的治療，取得了不錯的臨床療效，且安全性也較好。馮銳等［1］采用CalliSpheres載藥微球栓塞治療肝臟乏血供惡性腫瘤也取得了較好的臨床緩解率。然而，國內(nèi)有研究比較認為微球（Contour SE，Boston Scientific）+碘化油聯(lián)合栓塞治療肝癌可加重肝功能損害［8］。國外Malagari等［8］研究報道使用微球栓塞的并發(fā)癥發(fā)生率為4.2%～11.4%，主要包括肝功能損害、上消化道出血、膽囊炎、膽汁瘤及肝膿腫等。本組23例患者均成功給予了CalliSpheres載藥微球栓塞治療，研究表明并未增加肝功能損害的風險以及肝膿腫、膽汁瘤、膽囊炎等感染的發(fā)生，其中對于5 cm以上的腫瘤患者，我們術后通常給予抗感染治療3～5天，只有2例患者出現(xiàn)重度腹痛，其余患者栓塞后綜合征等不良反應均在Ⅰ～Ⅱ級，表現(xiàn)出了良好的耐受性。我們分析認為術后嚴重不良反應及并發(fā)癥的發(fā)生可能與選擇微球種類、患者肝功能分級、介入超選技術、栓塞終點的程度以及未使用抗生素等因素有關。

總之，CalliSpheres載藥栓塞微球為臨床治療不可切除的乏血供肝惡性腫瘤提供了一種新的選擇，近期臨床療效肯定，安全、可行，可彌補傳統(tǒng)TACE的不足，令患者受益。由于本研究病例數(shù)較少，且均為無手術切除指征的中晚期肝癌，故長期療效需聯(lián)合化療、分子靶向及免疫等治療措施進一步觀察隨訪。