黃循斌，程國(guó)強(qiáng)，丘惠嫻*

（1.深圳市龍崗中心醫(yī)院新生兒科，廣東深圳 518116；2.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科，上海 201102）

新生兒高膽紅素血癥（neonatal hyperbilirubine?mia）是指由于疾病或某些致病因素所引起血清膽紅素超過(guò)生理性黃疸的診斷標(biāo)準(zhǔn)，亦稱為病理性黃疸，是新生兒最常見(jiàn)的疾病之一〔1-2〕。如果嚴(yán)重的高膽紅素血癥不積極治療，過(guò)高的非結(jié)合膽紅素可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，主要累及基底核的神經(jīng)核團(tuán)，損害神經(jīng)元的細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)的各種生物膜，引發(fā)膽紅素腦病，遺留錐體外系、注視障礙、聽(tīng)力損害、牙釉質(zhì)發(fā)育不良等后遺癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡〔3-4〕。因此，快速、準(zhǔn)確、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膽紅素水平對(duì)指導(dǎo)治療非常重要。全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清總膽紅素（serum total bilirubin，STB）具有準(zhǔn)確性高、干擾因素少等優(yōu)點(diǎn)，且能區(qū)分非結(jié)合膽紅素和結(jié)合膽紅素，但測(cè)量STB需要專業(yè)技術(shù)人員采血，并通過(guò)離心、特定儀器讀數(shù)后才能得到結(jié)果，且為有創(chuàng)操作，增加了患兒的痛苦，不適宜快速、反復(fù)監(jiān)測(cè)膽紅素水平〔5-6〕。目前使用的日本美能達(dá)經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀（JM-103型）檢測(cè)新生兒總膽紅素（total bilirubin，TBIL）已廣泛用于臨床，因其具有無(wú)創(chuàng)、安全和方便的特點(diǎn)，深受臨床醫(yī)務(wù)工作者的歡迎〔7〕，但其檢測(cè)TBIL的可靠性仍需進(jìn)一步研究。本研究回顧性分析2017年6月至2019年6月在深圳市龍崗中心醫(yī)院收治的新生兒高膽紅素血癥患兒，同步使用經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀和全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TBIL值，評(píng)價(jià)其相關(guān)性和一致性。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 回顧性分析2017年6月至2019年6月在深圳市龍崗中心醫(yī)院新生兒科住院的所有新生兒高膽紅素血癥患兒。入組標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡≥35周；②黃種膚色患兒；③STB≥221μmol∕L。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 血清結(jié)合膽紅素＞34μmol∕L或結(jié)合膽紅素超過(guò)血清總膽紅素20%以上的患兒。

1.3 分組 2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組既參考美國(guó)兒科學(xué)會(huì)2004年發(fā)表的“胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥處理指南”，又結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況制定了“新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識(shí)”。本研究根據(jù)指南將全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)的TBIL值分為3組，其中TBIL 221~342μmol∕L納入中度黃疸組（即中度高膽紅素血癥組）、343~427μmol∕L納入重度黃疸組（即重度高膽紅素血癥組）、＞427μmol∕L納入極重度黃疸組（即極重度高膽紅素血癥組）。

1.4 TBIL的檢測(cè) 患兒入院后由新生兒科醫(yī)生立即使用經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀檢測(cè)TBIL，檢測(cè)部位為前額兩眉心、胸骨兩部位，計(jì)算出其平均值。同時(shí)用促凝管采集外周靜脈血2 mL，由生化室檢測(cè)人員采用全自動(dòng)生化分析儀（UniCel DxC 800 Synchron，貝克曼庫(kù)爾特，美國(guó)）嚴(yán)格按照儀器說(shuō)明書(shū)在2 h內(nèi)檢測(cè)TBIL。

1.5 資料收取 從電子病例系統(tǒng)中篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的新生兒高膽紅素血癥病例，調(diào)取入院當(dāng)天首次同步使用經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀及全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)的TBIL值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0和MedCalc 12.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)以（xˉ±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用［n（%）］表示。多組間比較采用單因素方差分析，經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀和全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定的TBIL值進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)系數(shù)和Bland-Altman散點(diǎn)圖分析評(píng)價(jià)兩種檢測(cè)方法所測(cè)TBIL的相關(guān)性和一致性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間共收治新生兒高膽紅素血癥患兒508例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)383例，根據(jù)全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)的TBIL值分為3組，其中，中度黃疸組198例、重度黃疸組120例、極重度黃疸組65例。3組患兒的性別、胎齡、體質(zhì)量、Apgar評(píng)分（新生兒評(píng)分）和入院日齡的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同組別高膽紅素血癥患兒的一般情況［n（%），xˉ±s］

2.2 經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀和全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TBIL值比較 經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀檢測(cè)TBIL值在中度黃疸組和重度黃疸組均高于全自動(dòng)生化分析儀對(duì)應(yīng)組的TBIL值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），在極重度黃疸組低于全自動(dòng)生化分析儀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 兩種檢測(cè)方法測(cè)定的TBIL值比較(xˉ±s)

2.3 經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀和全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TBIL值的相關(guān)性 經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀和全自動(dòng)生化分析儀兩種方法檢測(cè)TBIL值呈顯著正相關(guān)（r=0.973，P＜0.01）；中度黃疸組、重度黃疸組和極重度黃疸組兩種方法檢測(cè)TBIL值的相關(guān)系數(shù)分別為0.918、0.825和0.796（P均＜0.01）。見(jiàn)圖1。

采用MedCalc 12.1得到的Bland-Altman散點(diǎn)圖分析經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀和全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TBIL值的一致性，兩種方法檢測(cè)TBIL值的平均偏倚為（-7.10±22.58）μmol∕L，95%CI為（-51.6~36.9）μmol∕L，TBIL值在95%CI以外者占7.0%（27∕383）；中度黃疸組、重度黃疸組和極重度黃疸組患兒的TBIL值平均偏倚分別為（-15.90±12.35）、（-12.90±11.12）和（28.70±18.27）μmol∕L，95%CI分別為（-40.1~8.3）、（-34.7~8.9）和（-7.1~64.5）μmol∕L，TBIL值在95%CI以外者分別占3.0%（6∕198）、7.5%（9∕120）和4.6%（3∕65）。見(jiàn)圖2。

3 討論

20世紀(jì)80年代起臨床上開(kāi)始應(yīng)用經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀檢測(cè)TBIL，其機(jī)理是根據(jù)皮膚顏色反射光線分別經(jīng)過(guò)機(jī)器內(nèi)的藍(lán)光濾光器和綠光濾光器，被發(fā)光二極管轉(zhuǎn)換為電訊號(hào)，故會(huì)受到膚色深淺、血紅蛋白、黑色素、真皮厚度等因素的影響，可靠性不高。目前國(guó)內(nèi)廣泛使用的日本美能達(dá)經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀（JM-103型）改進(jìn)了電路和光路，減少了膚色差異等因素對(duì)結(jié)果的影響，并且可以儲(chǔ)存數(shù)據(jù)及隨時(shí)求均值〔8〕，但其可靠性相關(guān)研究不多。

圖1 兩種檢測(cè)方法測(cè)定的TBIL值線性回歸圖

圖2 Bland-Altman散點(diǎn)圖

美國(guó)兒科學(xué)會(huì)相關(guān)指南提出經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀測(cè)定的TBIL百分位曲線圖可代替足月新生兒小時(shí)STB百分位曲線圖預(yù)測(cè)新生兒高膽紅素血癥及制定隨訪計(jì)劃〔9-10〕。Yu等〔11〕采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法研究新生兒小時(shí)STB和經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀測(cè)定的TBIL，發(fā)現(xiàn)兩種檢測(cè)方法對(duì)新生兒高膽紅素血癥的預(yù)測(cè)價(jià)值相當(dāng)（AUC分別為0.819、0.817）。Srinivas等〔12〕分析足月新生兒出生后（36±2）h的經(jīng)皮膽紅素（trans?cutaneous bilirubin，TCB）值和STB配對(duì)資料，發(fā)現(xiàn)92.8%（512∕552）的TCB值略高于STB。Taylor等〔13〕回顧性分析了足月新生兒出生后2周內(nèi)TCB和STB配對(duì)資料，發(fā)現(xiàn)TCB均值略高于TSB，TCB-STB的平均差為（14.4±30.4）μmol∕L，兩者的相關(guān)系數(shù)是0.78。Panburana等〔14〕測(cè)定了足月兒和近足月兒在出生后（57.85±22.15）h前額部位的TCB-STB的平均差為（7.5±20.0）μmol∕L，顯示兩者線性相關(guān)。本研究中，383例新生兒經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀測(cè)定TBIL值與全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定TBIL值具有顯著正相關(guān)性，3組中比較中度黃疸組相關(guān)性最好，與Srinivas等〔12〕、Taylor等〔13〕和Panburana等〔14〕的研究結(jié)果相似。本研究同時(shí)考慮了黃疸程度因素的影響，即經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀測(cè)定TBIL值在中、重度黃疸組高于全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TBIL值，而在極重度黃疸組低于全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TBIL值。

既往研究的相關(guān)性分析僅考慮經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀和全自動(dòng)生化分析儀測(cè)量結(jié)果的程度和方向，不能說(shuō)明兩種檢測(cè)方法測(cè)量結(jié)果的一致性。本研究通過(guò)Bland-Altman散點(diǎn)圖，分析兩種檢測(cè)方法測(cè)量結(jié)果的平均偏倚和95%CI來(lái)判斷一致性，并以美國(guó)國(guó)會(huì)頒布的能力比對(duì)檢測(cè)分析質(zhì)量要求（CLIA'88）中規(guī)定的允許總誤差為判斷標(biāo)準(zhǔn)，若兩種儀器檢測(cè)TBIL的平均偏倚低于CLIA'88規(guī)定的允許總誤差的1∕2，即±6.84μmol∕L，可認(rèn)為這兩種儀器檢測(cè)方法測(cè)量結(jié)果有較好的一致性，提示可互換使用〔15〕。

Neocleous等〔16〕用BiliChek測(cè)定了足月新生兒TCB-STB的平均差為（12.5±24.9）μmol∕L，95%CI（-36.2~61.3）μmol∕L，提示兩者檢測(cè)方法的一致性較差。本研究中，經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀與全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定383例新生兒TBIL的平均偏倚為（-7.10±22.58）μmol∕L，95%CI為（-51.6~36.9）μmol∕L；中度黃疸組、重度黃疸組和極重度黃疸組患兒的TBIL平均偏倚分別為（-15.90±12.35）、（-12.90±11.12）和（28.70±18.27）μmol∕L，95%CI分別為（-40.1~8.3）、（-34.7~8.9）和（-7.1~64.5）μmol∕L，以上研究結(jié)果示兩種儀器檢測(cè)TBIL值的平均偏倚較大（尤其是極重度黃疸組），不在最大允許總誤差范圍內(nèi)，表明本研究中兩種儀器檢測(cè)TBIL值的一致性較差；95%CI較廣（尤其是極重度黃疸組），表明TBIL檢測(cè)值的個(gè)體差異較大。因此，經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀不能代替全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TBIL值，僅對(duì)單個(gè)患兒的縱向隨訪，觀察其病情變化有一定的臨床價(jià)值。

采用Bland-Altman散點(diǎn)圖法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)時(shí)，目前尚缺少公認(rèn)的樣本量估算方法，已有研究發(fā)現(xiàn)樣本量越大，一致性（Limits of Agreement，LoA）CI范圍越小，越容易得到一致性較好的結(jié)論〔17〕。Bland建議用Bland-Altman散點(diǎn)圖法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)時(shí)樣本含量至少為100例〔18〕。因此，若本研究能進(jìn)行多中心大樣本量分析后得出的結(jié)論可靠性更好。

綜上所述，經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀和全自動(dòng)生化分析儀TBIL檢測(cè)值具有較好的相關(guān)性，但隨著TBIL值的升高（尤其是TBIL值大于427μmol∕L）一致性變差。因此認(rèn)為，經(jīng)皮黃疸測(cè)定儀可用于床旁快速、動(dòng)態(tài)評(píng)估中、重度黃疸水平，但是對(duì)于極重度黃疸患兒不能僅僅根據(jù)TCB進(jìn)行管理，需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)STB。隨著光譜技術(shù)的發(fā)展，未來(lái)可利用此技術(shù)無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確性測(cè)定皮下微循環(huán)中的膽紅素水平。