譚巧文 王曉林 劉彤云 魏亞琳 彭琳 郭宗君

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266003 1 老年醫(yī)學(xué)科； 2 國際醫(yī)院籌備辦公室)

現(xiàn)研究表明，物質(zhì)成癮與大腦獎賞網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)[1-4]，但不同成癮狀態(tài)引起的獎賞網(wǎng)絡(luò)變化并不相同[5-6]。目前認為伏隔核是獎賞網(wǎng)絡(luò)的核心，整合來自大腦皮質(zhì)和邊緣結(jié)構(gòu)的信息，啟動與獎勵有關(guān)的行為[7]。新發(fā)展的靜息態(tài)功能磁共振(rs-MRI)中的功能連接(FC)技術(shù)可以用伏隔核作為感興趣區(qū)(ROI)構(gòu)建獎賞網(wǎng)絡(luò)[8]，并揭示獎賞網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部解剖結(jié)構(gòu)之間、個體行為與大腦網(wǎng)絡(luò)之間以及疾病特征與行為表征之間關(guān)系[9-11]。煙草依賴者經(jīng)過漫長的吸煙過程，整個獎賞網(wǎng)絡(luò)是否已經(jīng)發(fā)生了改變，煙草依賴程度(FTND)是否與獎賞網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，相關(guān)研究報道較少。本研究應(yīng)用基于FC的rs-MRI技術(shù)，探討煙草依賴者獎賞網(wǎng)絡(luò)是否會發(fā)生改變，以及獎賞網(wǎng)絡(luò)和FTND分值的相關(guān)性，為煙草依賴的神經(jīng)發(fā)生機制的解釋提供影像學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

招募2019年7月—2020年2月于我院保健科和體檢中心查體的男性煙草依賴者28例(吸煙組)，同時招募同時間段的性別、年齡、受教育程度與吸煙組相匹配的從未吸煙者27例作為對照組。所有受試者的納入標準為：①無MRI檢查禁忌證，并接受MRI檢查者；②常規(guī)MRI檢查未發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)異常(占位、梗死或缺血灶等)者；③無心、肺、肝、腎、腦等嚴重疾病，無認知障礙，且IQ得分90分以上者；④簡易精神評定量表MMSE>27分，漢密爾頓焦慮、抑郁量表排除焦慮、抑郁情緒者；⑤漢族者。排除標準：①依從性差,磁共振掃描中頭動平移>1.5 mm或轉(zhuǎn)動>1.5°或掃描過程中入睡者；②受試者或其一級家屬患有精神類疾病史者；③無其他物質(zhì)行為的依賴成癮史者。煙草依賴的判斷標準為：①每日吸煙數(shù)量10～35支，吸煙時間20～40年，或過去1年戒煙未超過3個月；②符合美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第4版(DSM—Ⅳ)關(guān)于物質(zhì)依賴的診斷標準[12]。

所有受試者的認知和臨床評估均由經(jīng)過培訓(xùn)的老年醫(yī)學(xué)科的醫(yī)師一次性完成。評估指標包括IQ、簡易精神評定量表(MMSE)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表24項(HAMD)以及尼古丁依賴水平評估。其中煙草依賴水平評估的依據(jù)為尼古丁依賴檢測量表(FTND)[13]，總分值介于0～10分，分值越高表示依賴程度越大。吸煙組平均年齡(64.11±4.92)歲，平均受教育時間(14.68±3.45)年，平均IQ(96.05±2.27)分，平均MMSE為(29.32±0.82)分，平均HAMA為(3.11±1.59)分，平均HAMD為(3.05±1.93)分；對照組平均年齡(62.32±5.42)，平均受教育時間(15.00±4.36)年，平均IQ(94.73±2.62)分，平均MMSE為(29.42±0.77)分，平均HAMA為(3.26±1.76)分，平均HAMD為(3.05±1.58)分。兩組受試者的上述指標比較差異無顯著性(P>0.05)。本研究經(jīng)青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1腦部rs-fMRI掃描檢查 應(yīng)用德國西門子有限公司生產(chǎn)的GE3.0 T HDX超導(dǎo)型全身磁共振成像系統(tǒng)進行rs-fMRI數(shù)據(jù)采集，三維磁化進行大腦3D-T1結(jié)構(gòu)磁共振掃描，具體掃描參數(shù)TE2.3 ms，預(yù)備時間450 ms，F(xiàn)A 15°，F(xiàn)OV=23×23，層厚1.0 mm，間距0 mm，矩陣230×230，NEX 1.0，掃描層物178層。rs-fMRI單次激發(fā)，梯度回波平面序列(EPI)掃描T2加權(quán)像，參數(shù)TE/TR 30/2 000 ms，層厚4.0 mm，層間距0 mm，矩陣64×64，F(xiàn)A 90°，F(xiàn)OV 23×23，NEX 1.0，掃描層數(shù)45層，掃描時間310 s。

1.2.2靜息態(tài)圖像預(yù)處理及大腦雙側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度獲取 采集的rs-fMRI數(shù)據(jù)在Mtalab 2010b平臺上采用dparsf 2.1軟件包進行圖像預(yù)處理和獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度獲取。圖像預(yù)處理包括時間校正、空間標準化、平滑、濾波，參數(shù)設(shè)置分別為：掃描層數(shù)為45層，采樣率為3 mm×3 mm×3 mm，配準后數(shù)據(jù)采用4 mm×4 mm×4 mm半高全寬(FWHM)平滑核進行平滑處理；以頻率為0.01～0.08 Hz的帶通濾波去掉線性漂移。大腦雙側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度獲取：選取雙側(cè)紋狀體伏隔核為ROI，其MNI坐標為(±12，8，-8)，半徑為6 mm。去除協(xié)變量后，將全腦每個體素與該ROI進行相關(guān)分析，獲得每個體素與該ROI的FC圖，即獎賞網(wǎng)絡(luò)圖，同時也獲得了獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度值，即為r值，為使r值呈正態(tài)分布，采用Fisher轉(zhuǎn)換將r值轉(zhuǎn)換為z值，使之滿足正態(tài)分布。

1.2.3大腦雙側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度分析 應(yīng)用rest 1.6軟件，以全腦作為掩模，分別對吸煙組與對照組進行單樣本t檢驗，提取兩組大腦雙側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度(取P<0.001，經(jīng)Alphasim校正，cluster≥6 voxels)，用神經(jīng)影像腦功能連接可視化軟件BrainNet Viewer構(gòu)建獎賞網(wǎng)絡(luò)[14]。應(yīng)用rest 1.6軟件包，以全腦作為掩模，對兩組的大腦雙側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度進行兩樣本t檢驗，比較兩組大腦雙側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度差異(取P<0.01，經(jīng)Alphasim校正，Cluster≥19 voxels)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用兩樣本均數(shù)t檢驗，應(yīng)用rest 1.6軟件包對吸煙組大腦雙側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度與FTND分值進行相關(guān)分析。以P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組受試者大腦雙側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)圖

大腦雙側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)模式分別包括正相關(guān)獎賞網(wǎng)絡(luò)和負相關(guān)獎賞網(wǎng)絡(luò)，兩組受試者分別用rest軟件經(jīng)過單樣本t檢驗，通過BrainNet Viewer軟件呈現(xiàn)出了獎賞網(wǎng)絡(luò)圖(圖1)，圖中紅色節(jié)點代表吸煙組腦區(qū)，線條代表吸煙組各個腦區(qū)與伏隔核(黃色)的FC，綠色節(jié)點代表對照組腦區(qū)，線條代表對照組各個腦區(qū)與伏隔核的FC。各個節(jié)點大小由z值設(shè)定，越大表示激活強度越高。獎賞網(wǎng)絡(luò)的可視化分析顯示，兩組受試者的獎賞網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)有變化，其中對照組負相關(guān)獎賞網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)主要有小腦后葉、前額葉和顳葉系統(tǒng)，吸煙組負相關(guān)獎賞網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)包括邊緣系統(tǒng)、顳葉、枕葉(P<0.001)。見圖1A、B；對照組正相關(guān)獎賞網(wǎng)絡(luò)包括的腦區(qū)主要有丘腦、紋狀體系統(tǒng)和邊緣系統(tǒng)，包括右海馬旁回、右梭狀回和右側(cè)尾狀核、左側(cè)殼核，吸煙組正相關(guān)獎賞網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)主要有額葉、島葉、邊緣系統(tǒng)(P<0.001)。見圖1C、D。

A、B為兩組受試者的右側(cè)和左側(cè)負相關(guān)獎賞網(wǎng)絡(luò)分析圖，C、D為兩組受試者的右側(cè)和左側(cè)正相關(guān)獎賞網(wǎng)絡(luò)分析圖 圖1 兩組受試者獎賞網(wǎng)絡(luò)的可視化分析圖

2.2 兩組受試者大腦雙側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度比較

吸煙組與對照組比較，右側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度增高的腦區(qū)有左側(cè)額上回，降低的腦區(qū)有右側(cè)后扣帶回、右側(cè)中央前回(t=-3.85～4.26，P<0.01)，見表1；左側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度增高的腦區(qū)有右側(cè)顳葉、左側(cè)額上回；降低的腦區(qū)有右側(cè)梭狀回、右側(cè)枕中回、右側(cè)小腦前葉、左側(cè)島腦(t=-4.93～5.01，P<0.01)。見表2。

表1 吸煙組較對照組大腦右側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度增高和降低的腦區(qū)

表2 吸煙組較對照組大腦左側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度增高和降低的腦區(qū)

2.3 吸煙組大腦雙側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度與FTND分值的相關(guān)性

吸煙組右側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度和FTND分值顯著正相關(guān)的腦區(qū)為右側(cè)海馬旁回，負相關(guān)的腦區(qū)為右側(cè)小腦后葉、左側(cè)腦顳中回、左側(cè)腦額下回，見表3；左側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度和FTND分值顯著正相關(guān)的腦區(qū)有右側(cè)小腦后葉、右側(cè)枕中回、右側(cè)枕舌回以及右側(cè)島腦，負相關(guān)腦區(qū)有左側(cè)顳中回(P<0.01)。見表4。

表4 吸煙組大腦左側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度與FTND分值相關(guān)性分析

3 討 論

rs-MRI技術(shù)可用于測量受試者在休息時的血氧水平依賴性反應(yīng)(BOLD)情況，該技術(shù)包括多種測量方法，F(xiàn)C強度測量法可以計算出ROI與大腦中所有其他體素之間BOLD時間序列的相關(guān)系數(shù)，反映大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部解剖結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系，應(yīng)用rest軟件將FC強度與行為、疾病等數(shù)據(jù)進行分析，可以將個體行為、疾病與腦網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系起來，為行為與疾病特征的研究提供神經(jīng)影像學(xué)基礎(chǔ)。

正常情況下大腦雙側(cè)獎賞網(wǎng)絡(luò)模式包括正、負相關(guān)獎賞網(wǎng)絡(luò)。本研究顯示正常的獎賞網(wǎng)絡(luò)模式為，正相關(guān)獎賞網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)主要有丘腦、紋狀體系統(tǒng)和邊緣系統(tǒng)；而負相關(guān)獎賞網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)主要有小腦后葉、前額葉和顳葉系統(tǒng)。這與之前的研究一致[15-17]。而吸煙組獎賞網(wǎng)絡(luò)模式與對照組相比顯著減弱的腦區(qū)主要有右側(cè)后扣帶回、右側(cè)梭狀回和左側(cè)島腦。后側(cè)扣帶回主要負責(zé)進行事物的自我主觀價值評估和對預(yù)期回報的評估，也就是估計預(yù)期結(jié)果[18]，島葉皮質(zhì)儲存這些預(yù)期結(jié)果的評估并整合自身內(nèi)部情感等感受性信息[19]，最后將價值信息整合到伏隔核，共同調(diào)節(jié)前額葉皮質(zhì)對行為的選擇[20]。所以這些腦區(qū)與伏隔核FC減弱，提示成癮者可能需要更高的獎勵刺激才能實現(xiàn)內(nèi)心的預(yù)期。這與先前的研究結(jié)果一致[21-22]。同樣，吸煙組獎賞網(wǎng)絡(luò)增強的腦區(qū)主要在額上回，位于Brodmann(BA)分區(qū)6和分區(qū)8，屬于輔助運動區(qū)，這可能與成癮的強化學(xué)習(xí)有關(guān)。以上結(jié)果提示了煙草依賴者的長期慢性吸煙行為，已經(jīng)導(dǎo)致獎賞網(wǎng)絡(luò)發(fā)生變化。

通過任務(wù)態(tài)MRI方法已經(jīng)證實煙草依賴者的神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了變化，但仍不能顯示出其與行為學(xué)的相關(guān)性。rs-fMRI與任務(wù)態(tài)MRI不同，其不僅能構(gòu)建腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接模式，揭示神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)各個腦區(qū)時間上的功能同步性，還能分析特定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的FC強度與特定行為狀態(tài)的關(guān)系。島腦是處理自身情感期望的區(qū)域，海馬旁回具有獎賞線索存儲記憶的功能，本研究通過rest軟件對獎賞網(wǎng)絡(luò)FC強度與FTND分值的相關(guān)分析結(jié)果顯示，吸煙組獎賞網(wǎng)絡(luò)與FTND分值呈正相關(guān)的腦區(qū)主要包括海馬旁回、右側(cè)島腦。這一結(jié)果提示，這些腦區(qū)與伏隔核的FC關(guān)聯(lián)越強，F(xiàn)TND分值越高，說明吸煙者對吸煙的自我內(nèi)心預(yù)期和渴望越強，與VOLKOW等[23]對成癮模型的研究結(jié)果一致，即成癮者的情感和記憶回路對藥物和藥物線索的敏感性增強。有研究表明，腹內(nèi)側(cè)前額葉(mPFC)負責(zé)編碼行為結(jié)果的偶然性和行為價值以指導(dǎo)行為[24-25]。對嚙齒類動物的研究也發(fā)現(xiàn)，損毀mPFC能使大鼠對獲得獎賞概率的變化不敏感[26]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，煙草依賴者獎賞網(wǎng)絡(luò)與FTND分值的負相關(guān)腦區(qū)在左側(cè)顳中回以及左側(cè)額下回，位于BA9，屬于mPFC,提示mPFC與伏隔核FC越弱，煙草依賴者的依賴程度越高，說明其對吸煙行為的自我指導(dǎo)能力越弱。本研究中還發(fā)現(xiàn)，吸煙組枕葉、小腦與伏隔核的FC與FTND分值呈正相關(guān)，但與對照組比較，他們的FC值降低，這可能與煙草的主要成分尼古丁對腦功能的損傷有關(guān)[27-28]。

本研究也存在一定的局限性，首先，僅采用了獎賞網(wǎng)絡(luò)研究成癮者的獎勵機制，很可能沒有完全反映吸煙者全腦各個神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)對獎勵機制的影響，如果基于全腦所有神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)去探討成癮的獎勵機制，可能會更有意義。其次，本研究只是橫斷面研究，若結(jié)合隨訪研究，可能會有更多的發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，本研究認為經(jīng)過長期慢性吸煙，煙草依賴者的獎賞網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)發(fā)生了變化，而且這種變化的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模式與煙草依賴程度有關(guān)。