譚康明 周 琴 武振宇

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)教研室，200032 上海

大型隨機(jī)對照臨床試驗顯示，術(shù)后輔助放療的前列腺癌患者，其生化無進(jìn)展生存率和臨床無進(jìn)展生存率均有顯著提高[1]。由于生存的獲益，前列腺癌患者第二原發(fā)膀胱癌(second primary bladder cancer，SPBC)的發(fā)生率不斷增高[2-3]，對患者的生存質(zhì)量及生存期有著重要影響。針對廣島和長崎原子彈爆炸幸存者的研究顯示，受到輻射的研究對象更易罹患腫瘤[4]。膀胱作為鄰近前列腺的臟器之一，在前列腺癌患者的放射治療過程中不可避免地會受到輻射的影響。有研究者認(rèn)為，這種不可避免的輻射會增加SPBC的發(fā)生風(fēng)險[5-6]，與之相反，一些研究者并不支持這種關(guān)聯(lián)[7-8]，甚至認(rèn)為放療會降低SPBC的發(fā)生[9]。放療與SPBC發(fā)生的關(guān)聯(lián)性證據(jù)仍存在爭議，受到了研究者的持續(xù)關(guān)注。然而，由于倫理、實施難度等問題，此類研究難以實施隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)?；诘怯洈?shù)據(jù)的大型隊列研究成為前列腺癌患者放療-SPBC發(fā)生關(guān)聯(lián)研究的重要類型。但由于受試對象分配往往不隨機(jī)，可能存在某些重要未測得混雜因素在組間分布不均衡，從而影響關(guān)聯(lián)估計的證據(jù)強(qiáng)度。為此，Rosenbaum等最先提出了敏感性分析(sensitivity analysis)的思路以評估未測得混雜對關(guān)聯(lián)估計的影響[10]。此后，盡管有越來越多敏感性分析方法被提出，但在基于回顧性隊列探究放療引起SPBC發(fā)生的研究中，均未評估未測得混雜因素的影響[3, 11-12]。

本研究將納入美國“監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果(surveillance，epidemiology，and end results，SEER)”數(shù)據(jù)庫中接受前列腺癌根治術(shù)的患者，通過傾向性評分匹配(propensity score matching，PSM)術(shù)后接受和不接受放療患者的協(xié)變量，應(yīng)用競爭風(fēng)險模型，探究放療后前列腺癌患者SPBC的發(fā)生風(fēng)險，并采用敏感性分析方法，評估結(jié)果對未測得混雜的穩(wěn)健性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

在SEER數(shù)據(jù)庫中，按以下標(biāo)準(zhǔn)篩選患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：2004—2009年間經(jīng)病理學(xué)明確診斷為前列腺癌(組織病理學(xué)代碼：8140，8480，8490，8550)；前列腺癌為首發(fā)腫瘤；非轉(zhuǎn)移性前列腺癌；接受前列腺癌根治術(shù)治療；年齡在18～79歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：除前列腺癌和膀胱癌還患有其他腫瘤；或膀胱癌診斷時間距前列腺癌診斷時間小于2個月；或未明確病理診斷；或主要指標(biāo)缺失。

1.2 評價指標(biāo)與分組

研究的主要評價指標(biāo)為SPBC的累積發(fā)生率(cumulative incidence function，CIF)，隨訪時間定義為從診斷為前列腺癌開始，到患者發(fā)生SPBC、死亡、失訪或2015年12月31日為止。

根據(jù)是否接受放療，將患者分為放療組和未放療組，并對兩組患者采用1∶1最鄰近傾向性評分匹配，卡鉗值(caliper)為0.02，均衡性檢驗使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)，SMD控制在10%以內(nèi)認(rèn)為匹配均衡。

1.3 敏感性分析

基于Carnegie等提出的模擬潛在混雜因素法[13]，Huang等提出了適用于競爭風(fēng)險模型的敏感性分析方法[14]，通過指定敏感性參數(shù)的大小，使用隨機(jī)最大期望算法(stochastic expectation-maximization，SEM)和EM算法估計感興趣的暴露結(jié)局關(guān)聯(lián)。敏感性參數(shù)量化未測得混雜因素分別與暴露、結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，通過參數(shù)大小判斷暴露結(jié)局間的顯著關(guān)聯(lián)在多大程度上可能被未測得混雜推至無效，進(jìn)而評估結(jié)果和結(jié)論的穩(wěn)健性。

本研究使用Huang[14]的方法對未測得混雜進(jìn)行了敏感性分析。通過模擬未測得混雜與放療、未測得混雜與SPBC發(fā)生的不同關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，判斷將估計的放療-SPBC發(fā)生的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度變得無效(P>0.05)所需未測得混雜的大小。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用R 4.0.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。人口學(xué)和臨床特征使用描述性統(tǒng)計分析。應(yīng)用競爭風(fēng)險模型估計匹配前后放療與未放療組的累積發(fā)生率，組間比較使用Fine-Gray檢驗。同時采用部分分布比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素分析。未發(fā)生SPBC的數(shù)據(jù)作為刪失數(shù)據(jù)，無SPBC死亡作為發(fā)生SPBC的競爭事件。雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

在納入的83 064名前列腺癌根治術(shù)患者中，接受放療組有5 141例(88例發(fā)生SPBC)，未接受放療組有77 923例(753例發(fā)生SPBC)。放療組和未放療組間的基線協(xié)變量差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。在對傾向性得分進(jìn)行匹配之后，兩組間所有變量均得到了很好的平衡(圖1)。

表1 匹配前后納入研究的前列腺癌患者的基本特征描述

圖1 傾向性評分匹配后協(xié)變量均衡情況

2.2 競爭風(fēng)險模型分析

納入研究的前列腺癌根治術(shù)患者發(fā)生SPBC的累積發(fā)生率以及按是否接受放療分組的累積發(fā)生率見圖2和圖3。前列腺癌根治術(shù)患者5年、10年SPBC累積發(fā)生率分別為0.57%和1.19%，而未放療組和放療組的10年累積發(fā)生率分別達(dá)到1.16%和1.80%。經(jīng)PS匹配后兩組患者的累積發(fā)生率分別為1.27%和1.76%。

圖2 納入的前列腺癌患者發(fā)生SPBC的CIF曲線

A:匹配前；B.匹配后

多變量競爭風(fēng)險模型結(jié)果顯示(表2)，放療可能增加前列腺癌根治術(shù)患者發(fā)生SPBC的風(fēng)險(SHR為1.438，95%置信區(qū)間為1.133～1.824，P=0.003)，在將年齡、種族、T分期、PSA水平和Gleason評分納入進(jìn)行傾向性評分匹配后其SHR為1.586，比匹配前略有增加，但結(jié)果仍然有統(tǒng)計學(xué)意義(95%置信區(qū)間為1.076～2.215)。

表2 匹配前后放療對SPBC發(fā)生風(fēng)險的多變量競爭風(fēng)險模型

2.3 敏感性分析

競爭風(fēng)險模型結(jié)果對未測得混雜的敏感性分析見圖4。橫坐標(biāo)為未測得混雜與暴露(是否接受放療)的關(guān)聯(lián)大小(logOR)，縱坐標(biāo)為未測得混雜與結(jié)局(是否發(fā)生SPBC)的關(guān)聯(lián)大小(logSHR)。圖中等值線為考慮未測得混雜后，估計的暴露結(jié)局關(guān)聯(lián)。橫縱坐標(biāo)均為0時，表示未考慮未測得混雜時的估計值。紅色等值線表示無統(tǒng)計學(xué)意義的暴露結(jié)局關(guān)聯(lián)估計值，各象限中兩條紅色等值線之間任意logOR和logSHR的組合都能使觀察到的暴露結(jié)局關(guān)聯(lián)無效，該組合即為扭轉(zhuǎn)估計暴露結(jié)局關(guān)聯(lián)所需未測得混雜的大小。

圖4 傾向性評分匹配后競爭風(fēng)險模型的敏感性分析

敏感性分析結(jié)果顯示，未測得混雜與放療和SPBC發(fā)生的最小關(guān)聯(lián)為OR=1.649，SHR=1.840(logOR和logSHR分別為0.50和0.61)，即可將研究估計的放療-SPBC發(fā)生風(fēng)險(SHR=1.438)變得無統(tǒng)計學(xué)意義。

為更好地理解該關(guān)聯(lián)大小的混雜在實際中是否真的存在，將上述關(guān)聯(lián)大小與本研究的模型結(jié)果比較，55～69歲年齡段的患者與SPBC發(fā)生的風(fēng)險關(guān)聯(lián)大小為SHR=1.796，接近未測得混雜所需的1.840，而對于70～79歲年齡段的患者，其關(guān)聯(lián)大小SHR=3.358，遠(yuǎn)大于未測得混雜所需關(guān)聯(lián)。這提示我們，很有可能存在某個未測得混雜，該因素能減少甚至無效化放療和未放療患者之間觀察到的SPBC發(fā)生的差異。

3 討論

前列腺癌放射治療與SPBC發(fā)生之間的關(guān)系一直受到研究者的密切關(guān)注，但這些研究結(jié)果并不能達(dá)成一致的結(jié)論。幾項利用大型登記數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)，接受放射治療會增加SPBC發(fā)病的風(fēng)險[15-18]。但由于回顧性研究的固有局限性，該結(jié)論對未測得混雜因素的穩(wěn)健性有待評估。為此，我們采用基于人群的全美腫瘤登記數(shù)據(jù)，通過競爭風(fēng)險模型評估了前列腺癌根治術(shù)患者經(jīng)放射治療后的SPBC發(fā)生風(fēng)險，并選用Huang[14]的方法對結(jié)果進(jìn)行未測得混雜的敏感性分析。

與Alan等的研究結(jié)果(HR為1.52，95%CI為1.24～1.87)類似[15]，本研究結(jié)果顯示放射治療增加SPBC的發(fā)生風(fēng)險(SHR為1.438，95%CI為1.133～1.824，P=0.003)。值得注意的是，上述研究并未考慮未測得混雜因素的影響。同樣的，Hegemann在探究放療后前列腺癌患者發(fā)生第二原發(fā)腫瘤(second primary cancer，SPC)風(fēng)險的研究中，只考慮了年齡和T分期作為混雜因素的影響[11]。

本研究通過敏感性分析評估了可能的未測得混雜大小。結(jié)果提示，極有可能存在某個未測得混雜因素使觀察到的放療-SPBC發(fā)生關(guān)聯(lián)無效，放射治療導(dǎo)致SPBC的發(fā)生風(fēng)險增高需要慎重考慮。

有研究表明, 前列腺癌患者發(fā)生SPC不一定歸因于先前的癌癥治療, 生活方式、遺傳或生化相關(guān)因素可能在其發(fā)展過程中起到了更大的作用[19]。眾所周知，吸煙是罹患膀胱癌獨(dú)立的危險因素[20]。Zelefsky等在研究放療對前列腺癌患者發(fā)生SPC的影響時發(fā)現(xiàn)，吸煙與SPC發(fā)生的風(fēng)險比為1.81(P<0.001)[21]。Hamilton在調(diào)整吸煙史后，發(fā)現(xiàn)僅年齡和吸煙史是SPBC重要的危險因素，而與是否接受放療無關(guān)[22]。若本研究接受放射治療的患者中，吸煙者比不吸煙者更多，那么，根據(jù)敏感性分析結(jié)果，SPBC發(fā)生風(fēng)險的增高極大可能是由吸煙這個混雜因素導(dǎo)致。

同樣地，其他因素如飲食、社會經(jīng)濟(jì)地位、藥物的使用等在放射治療與SPBC發(fā)生風(fēng)險研究中是不可忽略的影響因素。有研究發(fā)現(xiàn)，高甘油三酯是前列腺癌患者發(fā)生SPC的危險因素(HR為1.37, 95%CI為1.17～1.60)[23]，進(jìn)一步的研究顯示，甘油三酯水平增高的前列腺癌患者，其泌尿系統(tǒng)發(fā)生SPC的風(fēng)險增加。而社會經(jīng)濟(jì)地位與接受醫(yī)療救助的機(jī)會有關(guān)，社會經(jīng)濟(jì)地位低下往往不利于癌癥患者的生存，這很可能導(dǎo)致患者在發(fā)生SPBC之前就已死亡[24]，從而造成放療-SPBC發(fā)生風(fēng)險的估計發(fā)生偏倚。

綜上所述，放射治療導(dǎo)致SPBC發(fā)生風(fēng)險增高的結(jié)論并不穩(wěn)健，SPBC發(fā)生更可能是生活方式等強(qiáng)混雜因素的作用，這在臨床上對前列腺癌患者的治療及后續(xù)的隨訪和復(fù)查具有重要意義。SPBC的發(fā)生風(fēng)險應(yīng)結(jié)合生活習(xí)慣、環(huán)境因素等綜合評估，在做出治療決策時，沒有理由因考慮SPBC的發(fā)生風(fēng)險增高而避免使用放療；相反，放射治療的生存獲益遠(yuǎn)大于SPBC發(fā)生風(fēng)險增高這一不足[25]，放療在前列腺癌患者尤其是年輕患者中，應(yīng)作為手術(shù)治療的輔助治療方式選擇被優(yōu)先考慮，以清除所有腫瘤細(xì)胞。同時，在制定隨訪方案時，應(yīng)注意篩查SPBC，治療后5年，要進(jìn)行一次常規(guī)的內(nèi)窺鏡檢查，對于老年患者，應(yīng)縮短隨訪間隔周期。治療后出現(xiàn)嚴(yán)重血尿的患者，應(yīng)行膀胱鏡檢查，以排除SPBC。