馬紅葉，郭利濤 ，孫婧婧，張蕾，王天罡，劉紅娟

機械通氣是重癥監(jiān)護室患者常見的臟器支持治療手段之一，其雖可延長重癥患者的救治時間，但也存在嚴(yán)重并發(fā)癥，其中呼吸機相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）發(fā)生率較高。VAP指在建立人工氣道后，患者呼吸機通氣48 h后或拔除氣管插管48 h內(nèi)發(fā)生的肺炎，是導(dǎo)致重癥監(jiān)護室患者病死率高的主要原因之一。有報道顯示，VAP發(fā)病率為 9%～70%［1］，病死率為 47.5%～70.0%［2］。VAP相關(guān)指南雖在不斷更新，但抗感染仍是其主要治療措施［3-4］。隨著細(xì)菌耐藥形勢愈發(fā)嚴(yán)峻，合理使用抗菌藥物已成為臨床醫(yī)生的必修功課。本研究通過系統(tǒng)評價探討不同抗菌藥物療程對VAP患者療效的影響，以期為臨床優(yōu)化使用抗菌藥物、降低耐藥菌發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于VAP患者抗菌藥物療程的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或觀察性研究；（2）研究對象：年齡＞18歲的VAP患者；（3）研究分組：短療程組：VAP患者抗菌藥物療程＜10 d；長療程組：VAP患者抗菌藥物療程≥10 d，均接受常規(guī)治療和護理；（4）主要結(jié)局指標(biāo)：病死率、復(fù)發(fā)率、機械通氣時間、ICU住院時間。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）系統(tǒng)評價、病例報告及綜述等非RCT或觀察性研究；（2）無法獲取全文文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（4）數(shù)據(jù)不完整，無法轉(zhuǎn)化或使用的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）及PubMed、Embase、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為1995—2020年。中文檢索詞為抗菌藥物、抗生素、呼吸機相關(guān)性肺炎、療程，英文檢索詞為ventilator-associated pneumonia，short course or long course，antibiotic or antibacterial。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，關(guān)鍵詞的主題詞和自由詞用邏輯連接詞，各檢索組段用邏輯連接詞連接，最終檢索并導(dǎo)出檢索結(jié)果。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩位研究人員嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如出現(xiàn)歧義則由兩人討論決定，必要時請教相關(guān)專家進(jìn)行決定。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、短療程組/長療程組例數(shù)、實驗設(shè)計類型、分布地區(qū)及主要結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價 采用2016版Cochrane RoB 2.0對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價［5］，由兩位研究人員獨立評價文獻(xiàn)質(zhì)量，評價內(nèi)容包括：（1）隨機分配方法是否明確；（2）是否采用盲法；（3）是否分配隱藏；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（5）有無選擇性報告研究結(jié)果；（6）有無其他偏倚來源。每項評價內(nèi)容的偏倚風(fēng)險等級分為“低風(fēng)險”“有些擔(dān)憂”“高風(fēng)險”。若兩位研究人員在評價過程中產(chǎn)生歧義，則與第3位研究人員討論決定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane系統(tǒng)評價軟件Review Manager 5.2對提取的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。二分類變量以相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）表示，連續(xù)變量以均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI表示。文獻(xiàn)間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析采用χ2檢驗聯(lián)合I2檢驗，若P≥0.1、I2＜50%表示各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.1、I2≥50%表示各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索文獻(xiàn)224篇，根據(jù)文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)5篇［6-10］，包含943例患者，其中短療程組466例，長療程組477例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literatures

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 5篇［6-10］均描述了具體隨機分配方法；2 篇［6，9］為雙盲研究，3 篇［7-8，10］為非盲研究；4 篇［6-9］采用了隨機分配隱藏，1篇［10］未描述隨機分配隱藏；5篇［6-10］結(jié)果數(shù)據(jù)均完整；4篇［6-8，10］均無選擇性報告研究結(jié)果，1篇［9］因研究終止而影響了研究結(jié)果的完整性，可能存在偏倚；最終3篇［6-8］為低風(fēng)險，2篇［9-10］為中等風(fēng)險，見表2、見圖2。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果Table 2 Methodological quality assessment of the included literatures

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價Figure 2 Quality assessment of the included literatures

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 VAP病死率 4篇［6-9］報道了不同抗菌藥物療程對VAP病死率的影響，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.84），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.11，95%CI（0.87，1.43），P=0.39〕，見圖3。

圖3 長療程組與短療程組患者病死率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of comparison of mortality rate between the long term group and the short term group

2.3.2 VAP復(fù)發(fā)率 4篇［6-8，10］報道了不同抗菌藥物療程對VAP復(fù)發(fā)率的影響，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=39%，P=0.18），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，長療程組患者VAP復(fù)發(fā)率低于短療程組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.34，95%CI（1.05，1.73），P=0.02〕，見圖 4。

圖4 長療程組與短療程組患者VAP復(fù)發(fā)率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of comparison of recurrence rate of VAP between the long term group and the short term group

2.3.3 機械通氣時間 3篇［7-8，10］報道了不同抗菌藥物療程的VAP患者機械通氣時間，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.97），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者機械通氣時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=0.26，95%CI（-0.40，0.92），P=0.44〕，見圖 5。

圖5 長療程組與短療程組患者機械通氣時間比較的森林圖Figure 5 Forest plot of comparison of duration of mechanical ventilation between the long term group and the short term group

2.3.4 ICU住院時間 3篇［6-7，10］報道了不同抗菌藥物療程的VAP患者ICU住院時間，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=39%，P=0.19），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者ICU住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-0.61，95%CI（-1.91，0.70），P=0.36〕，見圖 6。

圖6 長療程組與短療程組患者ICU住院時間比較的森林圖Figure 6 Forest plot of comparison of length of ICU stay between the long term group and the short term group

3 討論

VAP與細(xì)菌易位、氣管插管、腸內(nèi)營養(yǎng)、抗菌藥物使用等多種因素有關(guān)，其中與口咽部定植菌及胃腸道病原菌遷移關(guān)系密切［11］。建立人工氣道、使用呼吸機均可損傷患者氣道的生理屏障，且氣管插管處、口咽部分泌物易黏附、定植大量細(xì)菌，其進(jìn)入下呼吸道后則易引發(fā)下呼吸道感染［12］。而抗菌藥物的使用、住院時間的延長等可導(dǎo)致定植菌群失調(diào)，增加耐藥菌，不利于疾病的治療［13］。目前對于VAP重在預(yù)防，包括抬高床頭、氣囊壓監(jiān)測、口腔護理、口咽部去定植菌等，對于已明確病原菌的VAP患者建議根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選用抗生素進(jìn)行抗感染治療［14］。

VAP可延長患者ICU入住時間及抗生素使用時間，但耐藥菌所致的VAP患者病死率高達(dá)76%，嚴(yán)重影響患者預(yù)后［15］。目前針對預(yù)防和治療VAP的策略及方法較多，其中床頭抬高45°、手衛(wèi)生、口腔及消化道護理等措施均被推薦用于VAP的預(yù)防［3，16-17］，但抗菌藥物是臨床治療VAP的重要治療方法。有報道顯示，約50%的ICU患者發(fā)生VAP，其中不必要、不恰當(dāng)或不理想的抗菌藥物使用率占30%～60%［18］，可見VAP患者的抗感染治療仍是臨床的重難點。

抗菌藥物用藥時機、種類及療程是臨床治療VAP的3個關(guān)鍵點［15，19-20］。目前臨床針對抗菌藥物療程對VAP患者療效的影響仍無統(tǒng)一意見，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為長療程抗感染可能會一定程度降低疾病復(fù)發(fā)的可能［8］。本Meta分析結(jié)果顯示，長療程組患者VAP復(fù)發(fā)率低于短療程組，分析原因為：長時間使用抗菌藥物可能會更有效地殺滅病原菌，降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，但同時也增加了抗菌藥物暴露，可能會導(dǎo)致耐藥菌增加［21］。有研究表明，長時間使用抗生素可能是VAP的危險因素［22］。

VAP抗感染效果的評價主要依據(jù)患者臨床癥狀、實驗室檢查指標(biāo)、微生物培養(yǎng)及影像學(xué)變化。有研究表明，VAP患者在合理抗菌藥物治療9 d左右各項炎癥指標(biāo)均有所改善［23］。GURSEL等［24］以肺部感染評分（CPIS）、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分、序貫器官衰竭評分（SOFA）來評定VAP患者的抗感染效果，結(jié)果顯示，患者在經(jīng)過抗生素治療9 d后CPIS評分明顯改善。AWAD等［25］研究表明，患者抗感染效果與抗菌藥物使用時間不呈正比。本Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者病死率、機械通氣時間及ICU住院時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可見與抗菌藥物療程≥10 d相比，抗菌藥物療程＜10 d同樣可達(dá)到有效治療VAP的目的。另外，短療程使用抗菌藥物不但能減少耐藥菌，也能減少藥物不良反應(yīng)、減輕患者經(jīng)濟壓力，但短療程抗菌藥物治療可能因無法徹底殺滅病原菌而導(dǎo)致治療失敗或疾病復(fù)發(fā)，但疾病復(fù)發(fā)患者多與其病情復(fù)雜、本身存在耐藥菌等情況有關(guān)。

本Meta分析結(jié)果表明，與抗菌藥物療程≥10 d相比，抗菌藥物療程＜10 d同樣可達(dá)到有效治療VAP的目的，但抗菌藥物療程＜10 d者VAP復(fù)發(fā)率較高。因此在臨床治療中需警惕耐藥菌感染及復(fù)發(fā)風(fēng)險。但本Meta分析納入文獻(xiàn)量較少、觀察指標(biāo)較少，且在資料收集、取舍判斷和文獻(xiàn)質(zhì)量評價中均可能存在選擇偏倚，因此結(jié)論還需更多高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗證。

作者貢獻(xiàn)：馬紅葉、郭利濤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，進(jìn)行論文的修訂，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；孫婧婧、王天罡進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；張蕾進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；馬紅葉、孫婧婧撰寫論文；郭利濤、劉紅娟負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。