康麗媛，徐輝，姚燕雯，白宏英

隨著世界人口老齡化進(jìn)程加劇，腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）檢出率越來越高，其在人群中的檢出率為5.3%～100.0%，其中青年人群檢出率為25.9%，60～64歲老年人群檢出率高達(dá)100.0%［1］。研究表明，WMH可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能下降［2］，使腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［3］，導(dǎo)致腦卒中患者預(yù)后不良［4］，是老年人生活能力下降的獨(dú)立影響因素，對社會造成巨大負(fù)擔(dān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)心率是心血管事件和死亡的獨(dú)立預(yù)測因子［5-6］。近年研究發(fā)現(xiàn)，心率變異性（heart rate variability，HRV）與腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［7-8］。但是，動(dòng)態(tài)心率與腦小血管疾病之間的關(guān)系尚不清楚。國外僅有少數(shù)幾項(xiàng)研究探討過HRV與WMH的關(guān)系，但由于檢測HRV的方法不同，難以進(jìn)行結(jié)果的比較，并未得出明確結(jié)論［9-13］。本研究旨在通過分析24 h動(dòng)態(tài)心電圖測量的HRV與WMH嚴(yán)重程度的相關(guān)性，探討自主神經(jīng)功能與WMH的相關(guān)性，希望能為WMH的發(fā)病機(jī)制及早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)提供理論支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018—2020年于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的WMH患者248例為研究對象。其中男113例（45.6%），女135例（54.4%）；年齡40～83歲，平均年齡（62.4±11.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合WMH的診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］；（2）年齡≥40歲；（3）日常生活獨(dú)立〔改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分≤2分〕；（4）無感染、發(fā)熱、低氧血癥；（5）HRV檢測前1周未服用影響自主神經(jīng)功能的藥物，如β-受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、阿托品等；（6）對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）或頸部血管彩超檢查提示顱腦或頸部血管狹窄＞50%；（2）CT或MRI檢查示W(wǎng)MH是由腦梗死、顱內(nèi)感染、顱內(nèi)腫瘤、嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷、一氧化碳中毒、彌漫性腦白質(zhì)水腫、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等所導(dǎo)致；（3）入院時(shí)合并影響自主神經(jīng)功能和HRV的疾病，如冠心病、心律失常、擴(kuò)張型心肌病或肥厚性心肌病、急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心房顫動(dòng)、心肌梗死、糖尿病、帕金森病、明顯焦慮或抑郁等；（4）既往有腦卒中史；（5）患有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病，如嚴(yán)重的肝腎功能不全；（6）有MRI檢查禁忌證。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、吸煙史（吸煙量≥1支/d，持續(xù)1年以上定義為有吸煙史）、飲酒史（過去1年飲過1次酒定義為有飲酒史）、高血壓病史、糖尿病病史、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）。

1.2.2 HRV參數(shù)檢測 采用DMS300-4A動(dòng)態(tài)心電圖〔迪姆軟件（北京）有限公司生產(chǎn)〕對患者進(jìn)行24 h長程監(jiān)測，收集患者HRV時(shí)域參數(shù)、頻域參數(shù)。其中HRV時(shí)域參數(shù)包括：24 h平均心率、全部正常竇性心搏RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of all normal-to-normal intervals，SDNN）、全程每5分鐘正常RR間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of the averages of normal-to-normal intervals in all 5 minute segments of the entire recording，SDANNindex）、全 程每5分鐘正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均值（mean of the standard deviation of all normal RR intervals for 5-minute segments，SDNNindex）、相鄰正常RR間期差值的均方根（root mean square of the successive normal sinus R-R interval difference，rMSSD）、相鄰正常RR間期相差超過50 ms的心搏數(shù)占總竇性心搏數(shù)的百分比（percentage difference between adjacent normal-to-normal intervals that are greater than 50 ms，PNN50）；HRV頻域參數(shù)包括：總功率（total power，TP）、低頻功率（low frequency power，LF）、高頻功率（high frequency power，HF）、LF/HF。檢查期間患者正?；顒?dòng)，有效記錄時(shí)間不少于22 h，去除異位搏動(dòng)干擾；所有患者檢測期間禁止劇烈運(yùn)動(dòng)，保持情緒穩(wěn)定，禁止吸煙，禁止飲用咖啡、茶、酒等可干擾HRV參數(shù)的飲品。

1.2.3 顱腦MRI檢查 所有患者在入院1周內(nèi)完成顱腦MRI檢查，采用德國西門子Skyra 3.0 T超導(dǎo)型磁共振儀，掃描序列主要包括T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）以及彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）。分別由兩位有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生根據(jù)患者顱腦MRI檢查結(jié)果對患者WMH嚴(yán)重程度進(jìn)行評分，意見不一致時(shí)與第3位醫(yī)師共同商議后取得共識。評分標(biāo)準(zhǔn)為：在T2-FLAIR序列上，根據(jù)Fazekas量表［15］（0～6分），分別對腦室旁WMH和深部皮質(zhì)下WMH的嚴(yán)重程度進(jìn)行評分，兩部分的評分相加即為總分。腦室旁WMH的評分為：無病變?yōu)?分，病變呈帽狀或薄層鉛筆樣為1分，病變呈光滑暈圈為2分，不規(guī)則的腦室旁高信號并延伸到深部白質(zhì)為3分；深部皮質(zhì)下WMH評分為：無病變?yōu)?分，點(diǎn)狀病變?yōu)?分，病變開始融合為2分，病變大面積融合為3分。根據(jù)Fazekas量表總分，將患者分為三組：無或輕度WMH組（Fazekas量表總分為0～2分，97例）、中度WMH組（Fazekas量表總分為3～4分，104例）、重度WMH組（Fazekas量表總分為5～6分，47例）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；WMH嚴(yán)重程度影響因素分析采用有序Logistic回歸分析（納入標(biāo)準(zhǔn)P≤0.05）；HRV參數(shù)與WMH嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料、HRV參數(shù)比較 三組性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、TC、TG、LDL、HDL、Hcy、24 h平均心率、SDNN、SDANNindex、TP、LF/HF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組SDNNindex、rMSSD、PNN50、LF、HF比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。重度WMH組SDNNindex、PNN50低于無或輕度WMH組、中度WMH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中度WMH組、重度WMH組rMSSD、LF低于無或輕度WMH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；重度WMH組HF低于無或輕度WMH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組一般資料、HRV參數(shù)比較Table 1 Comparison of general information and HRV parameters in the three groups

2.2 WMH嚴(yán)重程度影響因素的有序Logistic回歸分析 以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量（SDNNindex、rMSSD、PNN50、LF、HF）為自變量（賦值均為實(shí)測值），WMH嚴(yán)重程度為因變量（賦值：無或輕度WMH=1，中度WMH=2，重度WMH=3），進(jìn)行有序Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，rMSSD是WMH嚴(yán)重程度的影響因素（P＜0.05）；校正性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史可能影響HRV或WMH嚴(yán)重程度的因素后，結(jié)果仍顯示，rMSSD是WMH嚴(yán)重程度的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 WMH嚴(yán)重程度影響因素的有序Logistic回歸分析Table 2 Ordered Logistic regression analysis of influencing factors of WMH severity

2.3 HRV參數(shù)與WMH嚴(yán)重程度的相關(guān)性 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，24 h平均心率、SDNN、SDANNindex、TP、LF/HF與WMH嚴(yán)重程度無直線相關(guān)關(guān)系（P＞ 0.05），SDNNindex、rMSSD、PNN50、LF、HF與WMH嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 HRV參數(shù)與WMH嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis between HRV parameters and WMH severity

3 討論

WMH是老年人顱腦核磁檢查最常見的缺血性表現(xiàn)，但是其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。近年來，研究者開始關(guān)注自主神經(jīng)功能與WMH之間的關(guān)系，一些研究者發(fā)現(xiàn)HRV降低與WMH相關(guān)［9-10］，另一些研究者認(rèn)為HRV與WMH無相關(guān)性［11，13］，也有研究者認(rèn)為HRV增加與WMH相關(guān)［12］。對于二者之間關(guān)系的研究可能有助于WMH發(fā)病機(jī)制的研究以及WMH的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。因而本研究旨在分析24 h動(dòng)態(tài)心電圖測量的HRV與WMH嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

本研究有序Logistic回歸分析結(jié)果顯示，rMSSD是WMH嚴(yán)重程度的影響因素；校正性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史可能影響HRV或WMH嚴(yán)重程度的因素后，結(jié)果仍顯示，rMSSD是WMH嚴(yán)重程度的影響因素；Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，SDNNindex、rMSSD、PNN50、LF、HF與WMH嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。HRV參數(shù)中，rMSSD、PNN50、HF可反映副交感神經(jīng)活性，SDNNindex、LF可反映自主神經(jīng)的整體活性。因此，本研究結(jié)果提示自主神經(jīng)功能紊亂，特別是副交感神經(jīng)活性降低是WMH的危險(xiǎn)因素，其可能參與了WMH的發(fā)生。分析原因可能有以下幾點(diǎn)：（1）自主神經(jīng)可通過交感縮血管纖維和副交感舒血管纖維來支配血管平滑肌，通過各種心血管反射，調(diào)控心輸出量和血管的舒縮，使腦血流保持在一定范圍。此外，近年的研究也發(fā)現(xiàn)大多數(shù)（65%）中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管中的去甲腎上腺素能神經(jīng)元末梢終止于毛細(xì)血管附近的周細(xì)胞［16-17］，其通過周細(xì)胞的收縮調(diào)節(jié)毛細(xì)血管的直徑，從而可以調(diào)節(jié)整個(gè)大腦的血流。因此，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能受損可能會影響大腦血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)，從而發(fā)生低灌注，導(dǎo)致WMH。（2）膽堿能抗炎通路是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的免疫調(diào)節(jié)、抗炎通路，在神經(jīng)保護(hù)中起重要作用［18-19］。迷走神經(jīng)活動(dòng)的減少可能會減弱膽堿能神經(jīng)的抗炎作用，導(dǎo)致大腦局部及全身炎性因子增加，從而促進(jìn)WMH的發(fā)生和發(fā)展［20］。（3）WMH是小動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的［21］，而有研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙與動(dòng)脈粥樣硬化增加有關(guān)［22］，進(jìn)一步的研究認(rèn)為炎癥可能在其中發(fā)揮重要作用，副交感神經(jīng)活動(dòng)減少導(dǎo)致膽堿能抗炎活性降低，體內(nèi)上調(diào)的炎性因子破壞血管內(nèi)皮，引起脂質(zhì)沉積、氧化應(yīng)激等一系列反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展［23］。鑒于自主神經(jīng)功能障礙、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化三者間具有復(fù)雜的交互關(guān)系，不能排除三者同時(shí)存在，進(jìn)而協(xié)同促進(jìn)WMH發(fā)生的可能。（4）另一種可能的解釋是：HRV下降是WMH的結(jié)果，而不是原因。腦血管疾病也可引起心臟自主神經(jīng)功能紊亂，但目前這僅在因大血管疾病引起的腦卒中患者中有報(bào)道［24-26］，雖然本研究排除了既往有腦卒中史的患者，但也不能排除WMH導(dǎo)致HRV下降的可能。

本研究結(jié)果與GALLUZZI等［13］的研究結(jié)論一致，該研究對82例輕度認(rèn)知障礙患者的研究發(fā)現(xiàn)，24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢測的HRV降低與WMH獨(dú)立相關(guān)。此外，OBARA等［10］對39名老年人的研究發(fā)現(xiàn)，HRV降低與WMH相關(guān)。然而，本研究結(jié)果與國外兩項(xiàng)研究矛盾，NAKANISHI等［11］通過動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測評估HRV的大規(guī)模人群研究發(fā)現(xiàn)，WMH與HRV無關(guān)；而目前唯一的一項(xiàng)縱向研究則顯示，動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測的夜間HRV增大與WMH進(jìn)展相關(guān)［12］。這兩項(xiàng)研究與本研究結(jié)果矛盾的原因可能是HRV的檢測方法不同，這兩項(xiàng)研究中的HRV均是由動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測所得，與24 h動(dòng)態(tài)心電圖相比，動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測HRV的臨床意義不是太明確，由于動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測為間歇性測量心率，特別是在睡眠時(shí)以60 min為間隔測量心率，而且伴有袖帶的充放氣，所測得的HRV是否能反映真實(shí)情況尚不確定。而動(dòng)態(tài)心電圖是目前國際公認(rèn)的檢測HRV的金標(biāo)準(zhǔn)，而且相對于短時(shí)程動(dòng)態(tài)心電圖，長時(shí)程（＞18 h）動(dòng)態(tài)心電圖更能反映心率的變化情況。

近年來關(guān)于暈厥、直立性低血壓與WMH關(guān)系的研究提示，自主神經(jīng)功能紊亂可能是WMH的危險(xiǎn)因素［27-28］。HRV是目前研究自主神經(jīng)功能的一種較好的無創(chuàng)手段，因其檢測費(fèi)用較低、檢測方法簡便，被廣泛應(yīng)用于臨床。對于臨床上HRV檢測異常但尚未表現(xiàn)出明顯自主神經(jīng)功能紊亂癥狀的患者，給予積極的干預(yù)或治療，或許能減緩WMH的發(fā)生。本研究存在以下局限性：本研究樣本量小，且為橫斷面研究，未能說明自主神經(jīng)功能障礙與WMH之間的因果關(guān)系，下一步需要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步進(jìn)行縱向研究以探討二者之間的因果關(guān)系。

綜上所述，HRV參數(shù)中的SDNNindex、rMSSD、PNN50、LF、HF與WMH嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，自主神經(jīng)功能障礙可能參與了WMH的發(fā)生。對臨床上HRV降低的無癥狀自主神經(jīng)功能障礙患者給予積極的治療或干預(yù)，有可能減少或延緩WMH的發(fā)生發(fā)展。

作者貢獻(xiàn)：康麗媛進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋，撰寫論文；姚燕雯負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；徐輝、白宏英進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、論文的修訂；白宏英對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。