周麗,王樂(lè),馬妮,王喜,山媛
一氧化二氮(nitrous oxide,N2O)俗稱“笑氣”,被廣泛應(yīng)用于牙科、分娩鎮(zhèn)痛等臨床工作中。漢弗萊?戴維在1800年首次報(bào)道了N2O可使人產(chǎn)生欣快感并喪失痛覺(jué),霍勒斯?威爾士于1844年首次報(bào)道了N2O可作為麻醉劑使用[1]。在歐美國(guó)家,青少年中N2O的濫用率為12%~20%[2]。研究顯示,長(zhǎng)期吸入N2O可引起神經(jīng)毒性反應(yīng)[1]。本文收集并報(bào)道4例濫用N2O的典型病例,旨在探討N2O中毒導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)病機(jī)制、影像學(xué)特征、臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后等,以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí),以便及時(shí)診治。
患者1,男,17歲,因“行走不穩(wěn)7 d”于2020-03-23就診于陜西省人民醫(yī)院?;颊? d前因吸食大量“笑氣”后出現(xiàn)行走不穩(wěn)癥狀,伴四肢遠(yuǎn)端麻木、視幻覺(jué)及一過(guò)性意識(shí)喪失,無(wú)二便失禁、肢體抽搐、頭痛、頭暈、心悸、氣促等癥狀。患者吸食“笑氣”1月余,每天吸食3~5 L。神經(jīng)系統(tǒng)查體:意識(shí)清楚,言語(yǔ)流利,高級(jí)皮質(zhì)功能正常,腦神經(jīng)檢查未見異常,雙下肢遠(yuǎn)端肌力V-級(jí),四肢腱反射對(duì)稱減低,雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn),閉目難立征中睜眼、閉眼試驗(yàn)均陽(yáng)性,雙側(cè)巴氏征陰性,腦膜刺激征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查:血清梅毒螺旋體特異性抗體陽(yáng)性,腦脊液、血清梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)(treponema pallidum gelatin particle agglutination,TPPA)陰性,甲苯胺紅不加熱試驗(yàn)(toluidine red unheated serum test,TRUST)陰性;血常規(guī)中血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、平均紅細(xì)胞體積和血清葉酸、維生素B12及同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)檢查結(jié)果見表1;腦脊液常規(guī)、生化、病毒學(xué)等未見異常;腦電圖未見異常;肌電圖提示雙下肢周圍神經(jīng)軸索和髓鞘受損,運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)均受累。頸、胸椎MRI平掃示:頸髓至胸髓見條狀長(zhǎng)T1、T2信號(hào)影,橫斷位上部分節(jié)段呈“八字征”。顱腦MRI未見異常。診斷:考慮N2O中毒,臨床表現(xiàn)類似脊髓亞急性聯(lián)合變性,給予甲鈷胺靜脈滴注(1 mg/次、1次/d)及其他營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。治療9 d后出院,出院時(shí)行走不穩(wěn)、四肢遠(yuǎn)端麻木癥狀較前好轉(zhuǎn),未再出現(xiàn)視幻覺(jué),查體:閉目難立征中閉眼陽(yáng)性、睜眼試驗(yàn)陰性。2個(gè)月后回訪訴規(guī)律口服甲鈷胺膠囊、葉酸片1個(gè)月后停藥,肢體仍有輕微麻木感,行走不穩(wěn)癥狀明顯改善,已恢復(fù)正常學(xué)習(xí)和生活。
患者2,女,18歲,因“四肢麻木無(wú)力2周”于2020-05-12就診于陜西省人民醫(yī)院?;颊?周前吸食“笑氣”后四肢麻木無(wú)力,伴行走拖曳、持物不穩(wěn),左上肢明顯,無(wú)胸、腰部束帶感,無(wú)二便障礙。發(fā)病以來(lái),患者情緒低落,偶有幻視幻聽,睡眠差。神經(jīng)系統(tǒng)查體:意識(shí)清楚,言語(yǔ)流利,高級(jí)皮質(zhì)功能正常,腦神經(jīng)檢查未見陽(yáng)性體征。雙上肢近遠(yuǎn)端肌力Ⅳ+級(jí),雙下肢近端肌力Ⅳ+級(jí)、遠(yuǎn)端肌力Ⅲ+級(jí),四肢肌張力正常,四肢腱反射減弱,雙手、雙足痛、溫、觸覺(jué)減退,共濟(jì)運(yùn)動(dòng)穩(wěn)準(zhǔn),病理征未引出,腦膜刺激征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查:血清梅毒特異性抗體陽(yáng)性,TPPA陽(yáng)性,TRUST陽(yáng)性;快速血漿反應(yīng)素實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性;血常規(guī)中血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、平均紅細(xì)胞體積和血清葉酸、維生素B12及Hcy檢查結(jié)果見表1;腦脊液生化、常規(guī)、細(xì)胞學(xué)、寡克隆帶等未見異常;腦脊液梅毒相關(guān)抗體均陽(yáng)性。肌電圖提示四肢對(duì)稱性神經(jīng)根及周圍神經(jīng)病變,髓鞘脫失與軸索損傷并存,雙下肢為著。頸、腰椎MRI未見異常。診斷:N2O中毒合并神經(jīng)梅毒。給予甲鈷胺靜脈滴注(1 mg/次、1次/d)及其他營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療,建議進(jìn)行抗梅毒治療。治療8 d后患者出院,出院時(shí)四肢麻木無(wú)力較前好轉(zhuǎn),行走拖曳、持物不穩(wěn)癥狀較前好轉(zhuǎn),查體;雙上肢近、遠(yuǎn)端肌力Ⅴ級(jí),雙下肢近端肌力Ⅴ級(jí)、遠(yuǎn)端肌力Ⅳ級(jí),雙手、雙足痛、溫、觸覺(jué)減退。2個(gè)月后回訪,患者未遵醫(yī)囑進(jìn)行抗梅毒治療,未規(guī)律服用甲鈷胺膠囊、葉酸等藥物,肢體仍有麻木感,肌力明顯好轉(zhuǎn),已恢復(fù)正常生活和學(xué)習(xí)。
患者3,男,25歲,因“精神行為異常8 d”于2020-05-26就診于陜西省人民醫(yī)院?;颊? d前因大量吸食“笑氣”后出現(xiàn)記憶力減退,答非所問(wèn),伴視聽幻覺(jué)、煩躁易怒、胡言亂語(yǔ)。患者間斷吸食“笑氣”2年余,每周2~3次,每次吸食1~2 L。神經(jīng)系統(tǒng)檢查:意識(shí)清楚,言語(yǔ)流利,高級(jí)皮質(zhì)功能查體不合作,腦神經(jīng)查體正常,四肢肌力、肌張力正常,腱反射對(duì)稱存在,雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性,腦膜刺激征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)中血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、平均紅細(xì)胞體積和血清葉酸、維生素B12及Hcy檢查結(jié)果見表1;腦脊液生化、常規(guī)、細(xì)胞學(xué)、病毒系列、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體等均未見異常。頸、胸椎MRI平掃未見異常。顱腦MRI示:腦溝裂增寬加深。診斷:N2O中毒?;颊卟荒芘浜弦曨l腦電、肌電圖檢查,給予奧氮平口服(10 mg/次、1次/d)、甲鈷胺靜脈滴注(1 mg/次、1次/d)等治療。治療10 d后出院,出院時(shí)胡言亂語(yǔ)癥狀較前明顯好轉(zhuǎn),未再出現(xiàn)視聽幻覺(jué)。2個(gè)月后隨訪,患者規(guī)律服用甲鈷胺膠囊、葉酸片5周后停藥,精神狀態(tài)良好,記憶力較前好轉(zhuǎn)。
患者4,男,22歲,因“四肢麻木無(wú)力10 d”于2020-06-24就診于陜西省人民醫(yī)院?;颊?0 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙手麻木,隨后很快出現(xiàn)雙下肢麻木,遠(yuǎn)端明顯,伴遠(yuǎn)端肢體力弱,行走需人攙扶,后追問(wèn)病史訴半年前開始吸食“笑氣”,每天吸食5~6 L。神經(jīng)系統(tǒng)檢查:意識(shí)清楚,言語(yǔ)流利,高級(jí)皮質(zhì)功能正常,腦神經(jīng)檢查未見陽(yáng)性體征。四肢近端肌力Ⅴ級(jí)、遠(yuǎn)端肌力Ⅳ級(jí),四肢腱反射正常,雙手、雙足痛、溫覺(jué)減退,雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)稍欠穩(wěn)準(zhǔn),雙側(cè)巴氏征陰性,腦膜刺激征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)中血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、平均紅細(xì)胞體積和血清葉酸、維生素B12及Hcy檢查結(jié)果見表1;腦脊液生化、常規(guī)、細(xì)胞學(xué)、寡克隆帶等未見異常。肌電圖示:四肢多發(fā)性運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)脫髓鞘合并軸索損傷。顱腦MRI未見異常。頸椎MRI平掃示:頸2~6節(jié)段可見條片狀長(zhǎng)T1、T2信號(hào)影,橫斷位呈“八字征”;胸、腰椎MRI未見異常。診斷:脊髓亞急性聯(lián)合變性(N2O中毒)。給予甲鈷胺靜脈滴注(1 mg/次、1次/d)等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。治療11 d后出院,出院時(shí)患者四肢肌力較前明顯好轉(zhuǎn),可獨(dú)立行走,查體:四肢近、遠(yuǎn)端肌力Ⅴ級(jí),雙手、雙足痛、溫覺(jué)減退。2個(gè)月后隨訪,患者規(guī)律服用甲鈷胺膠囊、葉酸片1個(gè)月后停藥,仍有雙手麻木感,下肢麻木不適明顯減輕,不影響日常生活和學(xué)習(xí)。
表1 4例N2O中毒患者部分實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 1 Partial results of laboratory examination of 4 patients with N2O poisoning
濫用N2O在國(guó)外較為盛行,英國(guó)和美國(guó)的N2O濫用率分別為38.6%和29.4%[3]。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)濫用N2O的具體數(shù)據(jù)。2018年一項(xiàng)針對(duì)大學(xué)生的抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn),有64.7%的學(xué)生知道“笑氣”,且對(duì)“笑氣”成癮性沒(méi)有概念,8.49%的大學(xué)生知道“笑氣”的購(gòu)買途徑,該研究表明“笑氣”流行趨勢(shì)越發(fā)嚴(yán)重[4]。
維生素B12含有金屬元素鈷(cobalt,Co),其活性形式是甲鈷胺素和5'-脫氧腺苷鈷胺素。研究表明,N2O可將Co+氧化為Co3+,引起維生素B12缺乏及功能障礙[1]。維生素B12是甲硫氨酸合成酶(methionine synthetase,MTR)的輔酶,可促進(jìn)琥珀酰輔酶A的生成及Hcy生成甲硫氨酸[5-7]。當(dāng)機(jī)體缺乏維生素B12時(shí),一是可引起Hcy在體內(nèi)大量堆積,導(dǎo)致神經(jīng)鞘膜合成障礙[7-8],引起肢體麻木無(wú)力、感覺(jué)減退等癥狀;二是造成核酸合成障礙,導(dǎo)致巨幼細(xì)胞貧血、全血細(xì)胞減少[3,7,9]。本文4例患者均出現(xiàn)了紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、Hcy升高等表現(xiàn);除患者1外,其他3例患者血紅蛋白降低,MCV在參考范圍上限水平,與既往研究結(jié)果[3]一致。患者1的血紅蛋白雖未降低但在參考范圍下限水平,分析原因可能為患者葉酸攝入充足,葉酸可通過(guò)MTR通路以外的途徑參與核酸的合成[10]?;颊?的維生素B12水平升高,其原因可能為在行血液檢查前已經(jīng)給予甲鈷胺治療。相關(guān)研究表明,血清Hcy水平升高比維生素B12缺乏出現(xiàn)得早,且Hcy水平升高更具有臨床診斷價(jià)值[8],而高Hcy也具有多種毒性作用,包括損傷腦室旁聯(lián)絡(luò)纖維、增強(qiáng)氧化應(yīng)激、引發(fā)脫髓鞘等[11-12]。本文有2例患者出現(xiàn)了幻覺(jué)、記憶力減退、胡言亂語(yǔ)等精神癥狀,目前N2O中毒導(dǎo)致上述精神癥狀的原因可能有以下幾點(diǎn):(1)與高Hcy血癥、N2O的神經(jīng)毒性有關(guān)[12];(2)與N2O可抑制黃嘌呤和單胺的合成和釋放、影響相關(guān)細(xì)胞因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子的平衡有關(guān)[13];(3)與N2O可抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)及激活多巴胺能神經(jīng)元,造成興奮性信號(hào)通路激活有關(guān)[7,14];(4)其他研究也表明,可能與腦缺氧、高鐵血紅蛋白升高和酸中毒有關(guān)[15]。
影像學(xué)檢查提示N2O中毒患者脊髓MRI中頸、胸髓是最易受累的區(qū)域,病變多累及脊髓后索,較少累及側(cè)索和前索,T2WI常表現(xiàn)為多節(jié)段對(duì)稱的異常高信號(hào)影,頸髓病變可擴(kuò)展至4~6個(gè)脊柱節(jié)段[8],最長(zhǎng)病變可跨越18個(gè)脊髓節(jié)段[13]。在軸位圖中,病變呈倒“V”或“八字”字形T2高信號(hào)影,“三角形”或“卵形”[8]。也有研究表明,N2O中毒累及顱腦時(shí),顱腦MRI可表現(xiàn)為腦白質(zhì)彌漫性脫髓鞘性改變或腦溝裂變寬加深[8,16],本文患者3的影像學(xué)檢查結(jié)果與之類似,這可解釋其出現(xiàn)記憶力減退、反應(yīng)遲鈍等表現(xiàn)的原因。有研究發(fā)現(xiàn),“笑氣”濫用者的肌電圖常表現(xiàn)為以運(yùn)動(dòng)軸索損傷為主的長(zhǎng)度依賴性周圍性神經(jīng)病的特點(diǎn),下肢為著,伴高Hcy血癥者的癥狀更重、預(yù)后更差[17]。
臨床上通常將N2O中毒分為急性中毒和慢性中毒,前者通常為吸食過(guò)程中操作不當(dāng)引起,包括嘴唇凍傷、嘔吐、誤吸、肺水腫、鼓膜破裂等[3,18-19]。長(zhǎng)期吸入N2O會(huì)出現(xiàn)慢性中毒表現(xiàn),出現(xiàn)類似于脊髓亞急性聯(lián)合變性、中毒性腦病、周圍神經(jīng)病、小腦性共濟(jì)失調(diào)等癥狀,神經(jīng)精神方面可表現(xiàn)為抑郁、記憶力下降、幻覺(jué)、易激惹等[19],還有一些罕見表現(xiàn)如皮膚色素沉著、暈厥、癲癇[1]等。一項(xiàng)納入85篇N2O濫用相關(guān)文獻(xiàn)的薈萃分析結(jié)果顯示,96%的患者至少出現(xiàn)了以下1種癥狀:四肢感覺(jué)異常、步態(tài)不穩(wěn)、無(wú)力、Lhermitte征、共濟(jì)失調(diào)、幻覺(jué)等,最常見的臨床診斷包括脊髓亞急性聯(lián)合變性、脊髓神經(jīng)病和全身性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。?9],本文患者的診斷與之一致。有研究表明,神經(jīng)梅毒患者的肌電圖較少表現(xiàn)為周圍神經(jīng)損傷[20]。本文患者2神經(jīng)梅毒診斷明確,結(jié)合其肌電圖檢查結(jié)果,考慮為N2O中毒導(dǎo)致的周圍神經(jīng)損傷可能性大,同時(shí)不排除與神經(jīng)梅毒可能有關(guān)。
治療N2O中毒的基本原則是盡快停止N2O的吸入并及時(shí)補(bǔ)充維生素B12。相關(guān)研究表明,加用蛋氨酸可加速修復(fù)變性的髓鞘[21]。GARAKANI等[1]研究發(fā)現(xiàn),N2O中毒患者經(jīng)積極治療后總體預(yù)后良好,最常見的遺留癥狀是感覺(jué)障礙和疲勞。本文4例患者經(jīng)積極治療后,均恢復(fù)了正常工作和生活,短期隨訪有3例患者遺留輕微肢體麻木癥狀,與上述研究結(jié)果一致。
綜上所述,濫用N2O臨床表現(xiàn)各異,以脊髓神經(jīng)病變、周圍神經(jīng)病變最為多見,在臨床工作中,如遇到青少年患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變、脊髓亞急性聯(lián)合變性、精神癥狀、記憶力減退等癥狀時(shí),要追問(wèn)N2O接觸史,盡快完善肌電圖和顱腦、頸、胸椎MRI及血Hcy、維生素B12等檢查,早確診,早治療,以免出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。
作者貢獻(xiàn):周麗進(jìn)行文章的整體設(shè)計(jì)與構(gòu)思及整理資料、撰寫論文;王樂(lè)、馬妮、王喜協(xié)助收集及整理資料;山媛負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及修改,并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。
本文無(wú)利益沖突。