周麗，王樂，馬妮，王喜，山媛

一氧化二氮（nitrous oxide，N2O）俗稱“笑氣”，被廣泛應用于牙科、分娩鎮(zhèn)痛等臨床工作中。漢弗萊?戴維在1800年首次報道了N2O可使人產(chǎn)生欣快感并喪失痛覺，霍勒斯?威爾士于1844年首次報道了N2O可作為麻醉劑使用［1］。在歐美國家，青少年中N2O的濫用率為12%～20%［2］。研究顯示，長期吸入N2O可引起神經(jīng)毒性反應［1］。本文收集并報道4例濫用N2O的典型病例，旨在探討N2O中毒導致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)病機制、影像學特征、臨床特點、治療及預后等，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識，以便及時診治。

1 病例簡介

患者1，男，17歲，因“行走不穩(wěn)7 d”于2020-03-23就診于陜西省人民醫(yī)院?；颊? d前因吸食大量“笑氣”后出現(xiàn)行走不穩(wěn)癥狀，伴四肢遠端麻木、視幻覺及一過性意識喪失，無二便失禁、肢體抽搐、頭痛、頭暈、心悸、氣促等癥狀?；颊呶场靶狻?月余，每天吸食3～5 L。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清楚，言語流利，高級皮質(zhì)功能正常，腦神經(jīng)檢查未見異常，雙下肢遠端肌力V-級，四肢腱反射對稱減低，雙側(cè)跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，閉目難立征中睜眼、閉眼試驗均陽性，雙側(cè)巴氏征陰性，腦膜刺激征陰性。實驗室檢查：血清梅毒螺旋體特異性抗體陽性，腦脊液、血清梅毒螺旋體明膠凝集試驗（treponema pallidum gelatin particle agglutination，TPPA）陰性，甲苯胺紅不加熱試驗（toluidine red unheated serum test，TRUST）陰性；血常規(guī)中血紅蛋白、紅細胞計數(shù)、平均紅細胞體積和血清葉酸、維生素B12及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）檢查結(jié)果見表1；腦脊液常規(guī)、生化、病毒學等未見異常；腦電圖未見異常；肌電圖提示雙下肢周圍神經(jīng)軸索和髓鞘受損，運動和感覺神經(jīng)均受累。頸、胸椎MRI平掃示：頸髓至胸髓見條狀長T1、T2信號影，橫斷位上部分節(jié)段呈“八字征”。顱腦MRI未見異常。診斷：考慮N2O中毒，臨床表現(xiàn)類似脊髓亞急性聯(lián)合變性，給予甲鈷胺靜脈滴注（1 mg/次、1次/d）及其他營養(yǎng)神經(jīng)治療。治療9 d后出院，出院時行走不穩(wěn)、四肢遠端麻木癥狀較前好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)視幻覺，查體：閉目難立征中閉眼陽性、睜眼試驗陰性。2個月后回訪訴規(guī)律口服甲鈷胺膠囊、葉酸片1個月后停藥，肢體仍有輕微麻木感，行走不穩(wěn)癥狀明顯改善，已恢復正常學習和生活。

患者2，女，18歲，因“四肢麻木無力2周”于2020-05-12就診于陜西省人民醫(yī)院?；颊?周前吸食“笑氣”后四肢麻木無力，伴行走拖曳、持物不穩(wěn)，左上肢明顯，無胸、腰部束帶感，無二便障礙。發(fā)病以來，患者情緒低落，偶有幻視幻聽，睡眠差。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清楚，言語流利，高級皮質(zhì)功能正常，腦神經(jīng)檢查未見陽性體征。雙上肢近遠端肌力Ⅳ+級，雙下肢近端肌力Ⅳ+級、遠端肌力Ⅲ+級，四肢肌張力正常，四肢腱反射減弱，雙手、雙足痛、溫、觸覺減退，共濟運動穩(wěn)準，病理征未引出，腦膜刺激征陰性。實驗室檢查：血清梅毒特異性抗體陽性，TPPA陽性，TRUST陽性；快速血漿反應素實驗陽性；血常規(guī)中血紅蛋白、紅細胞計數(shù)、平均紅細胞體積和血清葉酸、維生素B12及Hcy檢查結(jié)果見表1；腦脊液生化、常規(guī)、細胞學、寡克隆帶等未見異常；腦脊液梅毒相關(guān)抗體均陽性。肌電圖提示四肢對稱性神經(jīng)根及周圍神經(jīng)病變，髓鞘脫失與軸索損傷并存，雙下肢為著。頸、腰椎MRI未見異常。診斷：N2O中毒合并神經(jīng)梅毒。給予甲鈷胺靜脈滴注（1 mg/次、1次/d）及其他營養(yǎng)神經(jīng)治療，建議進行抗梅毒治療。治療8 d后患者出院，出院時四肢麻木無力較前好轉(zhuǎn)，行走拖曳、持物不穩(wěn)癥狀較前好轉(zhuǎn)，查體；雙上肢近、遠端肌力Ⅴ級，雙下肢近端肌力Ⅴ級、遠端肌力Ⅳ級，雙手、雙足痛、溫、觸覺減退。2個月后回訪，患者未遵醫(yī)囑進行抗梅毒治療，未規(guī)律服用甲鈷胺膠囊、葉酸等藥物，肢體仍有麻木感，肌力明顯好轉(zhuǎn)，已恢復正常生活和學習。

患者3，男，25歲，因“精神行為異常8 d”于2020-05-26就診于陜西省人民醫(yī)院?；颊? d前因大量吸食“笑氣”后出現(xiàn)記憶力減退，答非所問，伴視聽幻覺、煩躁易怒、胡言亂語?；颊唛g斷吸食“笑氣”2年余，每周2～3次，每次吸食1～2 L。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：意識清楚，言語流利，高級皮質(zhì)功能查體不合作，腦神經(jīng)查體正常，四肢肌力、肌張力正常，腱反射對稱存在，雙側(cè)巴氏征陽性，腦膜刺激征陰性。實驗室檢查：血常規(guī)中血紅蛋白、紅細胞計數(shù)、平均紅細胞體積和血清葉酸、維生素B12及Hcy檢查結(jié)果見表1；腦脊液生化、常規(guī)、細胞學、病毒系列、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體等均未見異常。頸、胸椎MRI平掃未見異常。顱腦MRI示：腦溝裂增寬加深。診斷：N2O中毒?；颊卟荒芘浜弦曨l腦電、肌電圖檢查，給予奧氮平口服（10 mg/次、1次/d）、甲鈷胺靜脈滴注（1 mg/次、1次/d）等治療。治療10 d后出院，出院時胡言亂語癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)視聽幻覺。2個月后隨訪，患者規(guī)律服用甲鈷胺膠囊、葉酸片5周后停藥，精神狀態(tài)良好，記憶力較前好轉(zhuǎn)。

患者4，男，22歲，因“四肢麻木無力10 d”于2020-06-24就診于陜西省人民醫(yī)院?；颊?0 d前無明顯誘因出現(xiàn)雙手麻木，隨后很快出現(xiàn)雙下肢麻木，遠端明顯，伴遠端肢體力弱，行走需人攙扶，后追問病史訴半年前開始吸食“笑氣”，每天吸食5～6 L。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：意識清楚，言語流利，高級皮質(zhì)功能正常，腦神經(jīng)檢查未見陽性體征。四肢近端肌力Ⅴ級、遠端肌力Ⅳ級，四肢腱反射正常，雙手、雙足痛、溫覺減退，雙側(cè)跟膝脛試驗稍欠穩(wěn)準，雙側(cè)巴氏征陰性，腦膜刺激征陰性。實驗室檢查：血常規(guī)中血紅蛋白、紅細胞計數(shù)、平均紅細胞體積和血清葉酸、維生素B12及Hcy檢查結(jié)果見表1；腦脊液生化、常規(guī)、細胞學、寡克隆帶等未見異常。肌電圖示：四肢多發(fā)性運動、感覺神經(jīng)脫髓鞘合并軸索損傷。顱腦MRI未見異常。頸椎MRI平掃示：頸2～6節(jié)段可見條片狀長T1、T2信號影，橫斷位呈“八字征”；胸、腰椎MRI未見異常。診斷：脊髓亞急性聯(lián)合變性（N2O中毒）。給予甲鈷胺靜脈滴注（1 mg/次、1次/d）等營養(yǎng)神經(jīng)治療。治療11 d后出院，出院時患者四肢肌力較前明顯好轉(zhuǎn)，可獨立行走，查體：四肢近、遠端肌力Ⅴ級，雙手、雙足痛、溫覺減退。2個月后隨訪，患者規(guī)律服用甲鈷胺膠囊、葉酸片1個月后停藥，仍有雙手麻木感，下肢麻木不適明顯減輕，不影響日常生活和學習。

表1 4例N2O中毒患者部分實驗室檢查結(jié)果Table 1 Partial results of laboratory examination of 4 patients with N2O poisoning

2 討論

濫用N2O在國外較為盛行，英國和美國的N2O濫用率分別為38.6%和29.4%［3］。目前國內(nèi)尚無濫用N2O的具體數(shù)據(jù)。2018年一項針對大學生的抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有64.7%的學生知道“笑氣”，且對“笑氣”成癮性沒有概念，8.49%的大學生知道“笑氣”的購買途徑，該研究表明“笑氣”流行趨勢越發(fā)嚴重［4］。

維生素B12含有金屬元素鈷（cobalt，Co），其活性形式是甲鈷胺素和5'-脫氧腺苷鈷胺素。研究表明，N2O可將Co+氧化為Co3+，引起維生素B12缺乏及功能障礙［1］。維生素B12是甲硫氨酸合成酶（methionine synthetase，MTR）的輔酶，可促進琥珀酰輔酶A的生成及Hcy生成甲硫氨酸［5-7］。當機體缺乏維生素B12時，一是可引起Hcy在體內(nèi)大量堆積，導致神經(jīng)鞘膜合成障礙［7-8］，引起肢體麻木無力、感覺減退等癥狀；二是造成核酸合成障礙，導致巨幼細胞貧血、全血細胞減少［3，7，9］。本文4例患者均出現(xiàn)了紅細胞計數(shù)減少、Hcy升高等表現(xiàn)；除患者1外，其他3例患者血紅蛋白降低，MCV在參考范圍上限水平，與既往研究結(jié)果［3］一致?；颊?的血紅蛋白雖未降低但在參考范圍下限水平，分析原因可能為患者葉酸攝入充足，葉酸可通過MTR通路以外的途徑參與核酸的合成［10］?；颊?的維生素B12水平升高，其原因可能為在行血液檢查前已經(jīng)給予甲鈷胺治療。相關(guān)研究表明，血清Hcy水平升高比維生素B12缺乏出現(xiàn)得早，且Hcy水平升高更具有臨床診斷價值［8］，而高Hcy也具有多種毒性作用，包括損傷腦室旁聯(lián)絡纖維、增強氧化應激、引發(fā)脫髓鞘等［11-12］。本文有2例患者出現(xiàn)了幻覺、記憶力減退、胡言亂語等精神癥狀，目前N2O中毒導致上述精神癥狀的原因可能有以下幾點：（1）與高Hcy血癥、N2O的神經(jīng)毒性有關(guān)［12］；（2）與N2O可抑制黃嘌呤和單胺的合成和釋放、影響相關(guān)細胞因子和神經(jīng)生長因子的平衡有關(guān)［13］；（3）與N2O可抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）及激活多巴胺能神經(jīng)元，造成興奮性信號通路激活有關(guān)［7，14］；（4）其他研究也表明，可能與腦缺氧、高鐵血紅蛋白升高和酸中毒有關(guān)［15］。

影像學檢查提示N2O中毒患者脊髓MRI中頸、胸髓是最易受累的區(qū)域，病變多累及脊髓后索，較少累及側(cè)索和前索，T2WI常表現(xiàn)為多節(jié)段對稱的異常高信號影，頸髓病變可擴展至4～6個脊柱節(jié)段［8］，最長病變可跨越18個脊髓節(jié)段［13］。在軸位圖中，病變呈倒“V”或“八字”字形T2高信號影，“三角形”或“卵形”［8］。也有研究表明，N2O中毒累及顱腦時，顱腦MRI可表現(xiàn)為腦白質(zhì)彌漫性脫髓鞘性改變或腦溝裂變寬加深［8，16］，本文患者3的影像學檢查結(jié)果與之類似，這可解釋其出現(xiàn)記憶力減退、反應遲鈍等表現(xiàn)的原因。有研究發(fā)現(xiàn)，“笑氣”濫用者的肌電圖常表現(xiàn)為以運動軸索損傷為主的長度依賴性周圍性神經(jīng)病的特點，下肢為著，伴高Hcy血癥者的癥狀更重、預后更差［17］。

臨床上通常將N2O中毒分為急性中毒和慢性中毒，前者通常為吸食過程中操作不當引起，包括嘴唇凍傷、嘔吐、誤吸、肺水腫、鼓膜破裂等［3，18-19］。長期吸入N2O會出現(xiàn)慢性中毒表現(xiàn)，出現(xiàn)類似于脊髓亞急性聯(lián)合變性、中毒性腦病、周圍神經(jīng)病、小腦性共濟失調(diào)等癥狀，神經(jīng)精神方面可表現(xiàn)為抑郁、記憶力下降、幻覺、易激惹等［19］，還有一些罕見表現(xiàn)如皮膚色素沉著、暈厥、癲癇［1］等。一項納入85篇N2O濫用相關(guān)文獻的薈萃分析結(jié)果顯示，96%的患者至少出現(xiàn)了以下1種癥狀：四肢感覺異常、步態(tài)不穩(wěn)、無力、Lhermitte征、共濟失調(diào)、幻覺等，最常見的臨床診斷包括脊髓亞急性聯(lián)合變性、脊髓神經(jīng)病和全身性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。?9］，本文患者的診斷與之一致。有研究表明，神經(jīng)梅毒患者的肌電圖較少表現(xiàn)為周圍神經(jīng)損傷［20］。本文患者2神經(jīng)梅毒診斷明確，結(jié)合其肌電圖檢查結(jié)果，考慮為N2O中毒導致的周圍神經(jīng)損傷可能性大，同時不排除與神經(jīng)梅毒可能有關(guān)。

治療N2O中毒的基本原則是盡快停止N2O的吸入并及時補充維生素B12。相關(guān)研究表明，加用蛋氨酸可加速修復變性的髓鞘［21］。GARAKANI等［1］研究發(fā)現(xiàn)，N2O中毒患者經(jīng)積極治療后總體預后良好，最常見的遺留癥狀是感覺障礙和疲勞。本文4例患者經(jīng)積極治療后，均恢復了正常工作和生活，短期隨訪有3例患者遺留輕微肢體麻木癥狀，與上述研究結(jié)果一致。

綜上所述，濫用N2O臨床表現(xiàn)各異，以脊髓神經(jīng)病變、周圍神經(jīng)病變最為多見，在臨床工作中，如遇到青少年患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變、脊髓亞急性聯(lián)合變性、精神癥狀、記憶力減退等癥狀時，要追問N2O接觸史，盡快完善肌電圖和顱腦、頸、胸椎MRI及血Hcy、維生素B12等檢查，早確診，早治療，以免出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

作者貢獻：周麗進行文章的整體設計與構(gòu)思及整理資料、撰寫論文；王樂、馬妮、王喜協(xié)助收集及整理資料；山媛負責文章的質(zhì)量控制及修改，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。