馮高科，徐林

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們的飲食結(jié)構(gòu)和生活方式發(fā)生了巨大的改變，高尿酸血癥的發(fā)病率逐年升高，尤其是在我國(guó)，高尿酸血癥患者大幅度增加，并呈現(xiàn)出年輕化的趨勢(shì)，已經(jīng)成為僅次于糖尿病的第二大代謝疾病。血尿酸水平升高除可引起痛風(fēng)之外還與心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展息息相關(guān)。

自《2018年高尿酸血癥合并心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者診斷和治療共識(shí)》［1］（簡(jiǎn)稱(chēng)2018年版共識(shí)）發(fā)布近3年來(lái)又有很多最新關(guān)于高尿酸血癥的研究公布，因此，由來(lái)自波蘭、意大利的多位心血管方面的專(zhuān)家共同制訂并發(fā)布了《關(guān)于高尿酸血癥合并心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者診斷和治療的專(zhuān)家共識(shí)：2021年更新版》［2］（簡(jiǎn)稱(chēng)2021年更新版共識(shí)），是對(duì)2018年版共識(shí)的更新，旨在對(duì)高尿酸血癥合并心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者的疾病管理進(jìn)行指導(dǎo)。本文對(duì)2021年更新版共識(shí)做深入解讀，并進(jìn)一步結(jié)合中國(guó)相關(guān)指南和共識(shí)，以期對(duì)中國(guó)高尿酸血癥合并心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者的臨床管理提供合理規(guī)范的指導(dǎo)。

1 高尿酸血癥最新的流行病學(xué)特點(diǎn)

2021年更新版共識(shí)對(duì)高尿酸血癥的流行病學(xué)給出了新的相關(guān)數(shù)據(jù)，美國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES 2007—2016）評(píng)估，男性高尿酸血癥患病率為20.2%，女性為20.0%。血尿酸＞6.0 mg/dl占總?cè)丝诘?2.3%，其中男性占49.5%，女性占16.4%。值得注意的是，高尿酸血癥的患病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，在80歲及以上人群中達(dá)到最高，為27.8%。在65歲及以上患者中，為27.2%［3］。愛(ài)爾蘭健康系統(tǒng)發(fā)表的數(shù)據(jù)指出，2006—2014年高尿酸血癥的患病率在男性從19.7%上升至25.0%，在女性從20.5%上升至24.1%（P＜0.001）；腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）＞90 ml/min的患者高尿酸血癥的患病率為12.2%，而GFR＜15 ml/min的患者高尿酸血癥的患病率則達(dá)到63.9%［4］。

結(jié)合以上給出的數(shù)據(jù)可以看出高尿酸血癥的患病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)，并且隨著腎功能惡化高尿酸血癥患病率明顯增加。被其他國(guó)家接納的西方生活方式、移民到西方國(guó)家而產(chǎn)生文化和社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景的變化以及從農(nóng)村到城市的移動(dòng)影響血尿酸水平［5-6］。

2 高尿酸血癥在心血管疾病中的病理生理學(xué)效應(yīng)

2021年更新版共識(shí)再次強(qiáng)調(diào)了高尿酸血癥在心血管疾病中的病理生理學(xué)效應(yīng)。血尿酸水平的升高最重要的來(lái)源包括富含嘌呤/果糖的飲食、遺傳或環(huán)境因素、代謝失調(diào)和以下情況之一：（1）內(nèi)源性尿酸生成過(guò)多；（2）排泄減少。但尿酸生成過(guò)多和排泄受限究竟誰(shuí)對(duì)心血管產(chǎn)生不良影響更為重要，現(xiàn)有知識(shí)存在一定的局限性，這會(huì)成為心血管和高尿酸血癥領(lǐng)域最熱門(mén)的話(huà)題之一。不過(guò)無(wú)論是尿酸生成過(guò)多還是排泄受限，其中參與損傷的氧化應(yīng)激機(jī)制均是非常重要的影響因素。

3 遺傳因素對(duì)個(gè)體化診斷和治療策略的影響

2021年更新版共識(shí)中對(duì)于遺傳因素有了更多的證據(jù)和認(rèn)識(shí)，首先越來(lái)越多的證據(jù)顯示遺傳和環(huán)境因素在高尿酸血癥的發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥的遺傳基礎(chǔ)是由含有尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和參與尿酸排泄相互作用的蛋白位點(diǎn)主導(dǎo)的；其中，GLUT9和ABCG2被認(rèn)為是最有意義的蛋白位點(diǎn)。SLC2A9是編碼GLUT9蛋白的基因位點(diǎn)，其在尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)和再攝取中發(fā)揮關(guān)鍵作用，編碼的GLUT9蛋白對(duì)尿酸鹽排泄進(jìn)入尿液和從血中再吸收十分有用，GLUT9不同的變異也影響尿酸的排泄和從血中再吸收［7］。而且BCRP基因編碼的ABCG2蛋白參加腸道排泄和尿酸在近曲小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)［8］。ABCG2的突變妨礙了血尿酸的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致高尿酸血癥。

相較于2018年版共識(shí)，2021年更新版共識(shí)對(duì)于基因的治療策略更加進(jìn)一步，這些進(jìn)展為患者的個(gè)體化治療提供了輪廓清晰的路徑，遺傳數(shù)據(jù)能夠?yàn)楦吣蛩嵫Y患者的預(yù)后提供有用信息，幫助臨床醫(yī)生選擇降低尿酸的治療劑量，提供改變生活方式的正確建議。

4 高尿酸血癥和心血管疾病相關(guān)的最新研究

2021年更新版共識(shí)補(bǔ)充了高尿酸血癥和心血管疾病相關(guān)的最新研究。關(guān)于高尿酸血癥和缺血性心臟病相關(guān)性的多中心、隨機(jī)對(duì)照、前瞻性研究——ALL-HEART研究正在進(jìn)行，期待研究的相關(guān)結(jié)果報(bào)道［9］。大量研究證實(shí)，高血壓相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增高與高水平血尿酸之間的相關(guān)性獨(dú)立于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因子［10-18］。血尿酸水平對(duì)腦卒中的病理生理學(xué)有很大影響［19］。最新CIRCS研究者提出，血尿酸水平升高是女性腦卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，證明，血尿酸水平和代謝綜合征（高體質(zhì)指數(shù)、腰圍、空腹血糖和血脂異常）相關(guān)［20-21］。一項(xiàng)納入123 238例研究對(duì)象的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究，時(shí)間為2006—2012年，結(jié)果顯示隨著時(shí)間的推移，累積平均值的增加和血尿酸水平的升高均與心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［22-23］。這些研究的結(jié)論再次提升了高尿酸血癥在心血管疾病中的風(fēng)險(xiǎn)地位。

5 評(píng)估當(dāng)前血尿酸閾值預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

2021年更新版共識(shí)增加了血尿酸閾值預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究和分析。其中血尿酸被認(rèn)為是心血管事件如高血壓［24］、代謝綜合征［25-26］、冠心病［27］、糖尿病［28］、腦血管?。?9-30］、慢性腎臟?。–KD）［31］和其他心血管疾病［32-33］發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)獨(dú)立因素，并且反過(guò)來(lái)這些并發(fā)癥同樣增加了高尿酸血癥的發(fā)病率［34］。經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的大樣本量的研究證實(shí)，和痛風(fēng)相比，血尿酸對(duì)心血管疾病作用的閾值更低，主要原因可能氧化應(yīng)激的產(chǎn)生和黃嘌呤氧化酶作用下生成的血尿酸鹽相關(guān)產(chǎn)物有關(guān)，并且在很大程度上獨(dú)立于血尿酸沉積所致的炎癥［35］。大量研究證實(shí)，高尿酸血癥導(dǎo)致心血管疾病、糖尿病、脂質(zhì)代謝和腎臟疾病的惡化［36-38］；增高的血尿酸水平和增高的心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［39-40］，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)重新定義血尿酸閾值對(duì)于識(shí)別高尿酸血癥患者合并心血管高風(fēng)險(xiǎn)的重要性。

6 高尿酸血癥的治療選擇對(duì)于心血管的影響

6.1 別嘌呤醇仍是一線降尿酸治療 LI等［41］系統(tǒng)性綜述24項(xiàng)指南文獻(xiàn)，其中19項(xiàng)提供了血尿酸控制目標(biāo)水平，大多數(shù)建議為6.0 mg/dl（360 μmol/L），除了南非的指南建議為5.0 mg/dl（300 μmol/L）。2019年波蘭高血壓指南也推薦血尿酸控制目標(biāo)水平為5.0 mg/dl［42］。不同臨床試驗(yàn)對(duì)高尿酸血癥的定義差異很大，使得流行病學(xué)報(bào)告有些不一致，難以進(jìn)行比較。黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI），尤其是別嘌呤醇，依然是幾乎所有指南的一線推薦。在FAST（痛風(fēng)患者非布司他和別嘌呤醇長(zhǎng)期心血管安全性的比較：多中心、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放、非劣效性研究）試驗(yàn)發(fā)表之后，非布司他被推薦使用［43-44］，F(xiàn)AST研究結(jié)果與CARES（痛風(fēng)合并心血管疾病患者使用非布司他和別嘌呤醇的心血管安全性）研究結(jié)果［45］相異。

6.2 非布司他尚需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn) 非布司他是一種非嘌呤類(lèi)的XOI，推薦用于難治性或不耐受別嘌呤醇的患者，CKD 1～3期患者不需要調(diào)整劑量。非布司他可強(qiáng)效地抑制黃嘌呤氧化酶活性，和常規(guī)劑量別嘌呤醇相比，其具有更強(qiáng)的降尿酸效果［46］。然而，一項(xiàng)主要基于大樣本量的隨機(jī)研究比較非布司他和別嘌呤醇的安全性，初步結(jié)果認(rèn)為，非布司他的心血管事件小幅度增高［47］。但是，一項(xiàng)包含35項(xiàng)研究的Meta分析并未顯示非布司他和別嘌呤醇在心血管事件上有差異〔RR=1.69，95%CI（0.54，5.34），P=0.37〕［48］。歐洲醫(yī)藥管理局（EMA）在Lancet上發(fā)表的非布司他和別嘌呤醇合理化試驗(yàn)（FAST），即使和CARES研究相比使用了更高的劑量，結(jié)果并不支持非布司他增加心血管風(fēng)險(xiǎn)［44］。因此，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)闡明這一問(wèn)題。

在心血管影響方面，高尿酸血癥治療選擇仍然處于沒(méi)有明確的結(jié)論階段，2021年更新版共識(shí)提出，更多的研究?jī)A向于將別嘌呤醇作為一線降尿酸治療，對(duì)于非布司他的使用仍需進(jìn)一步的大規(guī)模臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

7 治療和管理策略：更新的5步建議

2021年更新版共識(shí)在治療和管理策略部分主要更新了高尿酸血癥患者治療的5步建議，見(jiàn)圖1。

圖1 高尿酸血癥患者治療的5歩建議Figure 1 Management strategy for patients suffering from hiperuricemia

7.1 第一步：評(píng)估血尿酸水平 歐洲心血管學(xué)會(huì)和歐洲高血壓學(xué)會(huì)均推薦將檢測(cè)血尿酸水平作為心血管疾病和高血壓患者篩查的一部分［49］。2021年更新版共識(shí)建議：血尿酸控制目標(biāo)水平為6 mg/dl（360 μmol/L），應(yīng)規(guī)律監(jiān)測(cè)血尿酸水平并保持在6 mg/dl以下。對(duì)于心血管高風(fēng)險(xiǎn)的患者（至少包括以下兩項(xiàng)：高血壓、糖尿病、血脂異常、靶器官損傷或既往發(fā)生過(guò)心血管事件），應(yīng)把血尿酸水平控制在5 mg/dl以下。

7.2 第二步：檢查合并癥并積極治療，停止使用影響血尿酸水平的藥物 對(duì)高尿酸血癥患者，應(yīng)制定和實(shí)施恰當(dāng)?shù)闹委煵呗?，考慮更加嚴(yán)格地控制相關(guān)的危險(xiǎn)因素，調(diào)整使用不直接影響血尿酸水平的藥物，有效地管理影響血尿酸水平的伴隨疾病，如高血壓、2型糖尿病、代謝綜合征、CKD和心血管疾病［26，31-33］，在臨床實(shí)際中，如果潛在益處超過(guò)潛在危害，就應(yīng)該考慮可行的改變，特別是以下情況：如果可以替換，建議將利尿劑（主要包括氫氯噻嗪）改為其他降壓藥物；雖然氯沙坦是唯一能降低血尿酸水平的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blockage，ARB）［50］，但并不推薦從其他ARB類(lèi)藥物轉(zhuǎn)為氯沙坦；在心血管疾病的一級(jí)預(yù)防中，應(yīng)停止使用小劑量阿司匹林或者考慮改為其他藥物，但不推薦在心血管疾病的二級(jí)預(yù)防中停用小劑量阿司匹林。不推薦將降膽固醇類(lèi)藥物改為非諾貝特。建立多學(xué)科團(tuán)隊(duì)制定最優(yōu)診斷和治療策略，必須對(duì)高尿酸血癥的重要性進(jìn)行恰當(dāng)?shù)脑u(píng)估，改進(jìn)對(duì)臨床實(shí)踐指南的依從性，提高對(duì)高尿酸血癥及其相關(guān)共病的認(rèn)識(shí)，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

7.3 第三步：推薦生活方式的改變 2021年更新版共識(shí)與2018年版共識(shí)一樣，強(qiáng)調(diào)最有意義的生活方式改變是：限制嘌呤的攝入，包括紅肉和海鮮；限制高果糖食物的攝入；限制飲酒。限酒或者戒酒能降低血尿酸水平達(dá)1.6 mg/dl［51］；肥胖或超重患者應(yīng)定期鍛煉并減肥；增加咖啡、奶制品、櫻桃［50，52］和維生素 C 的攝入［53］。

7.4 第四步：使用XOI作為一線治療藥物，滴定劑量至血尿酸水平達(dá)標(biāo) 2016歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European Alliance of Associations for Rheumatology，EULAR）循證建議推薦別嘌呤醇作為一線治療藥物，建議患者初始劑量為100～200 mg/d，每2～4周增加100 mg/d，最大劑量為900 mg/d，逐步調(diào)整劑量達(dá)到血尿酸控制目標(biāo)水平［54］。CKD患者，由于腎功能損傷可能導(dǎo)致藥物或其代謝產(chǎn)物（羥嘌呤醇）蓄積，使藥物的t1/2延長(zhǎng)。因此，對(duì)于重度CKD患者，別嘌呤醇每日用量低于100 mg或間隔更長(zhǎng)的時(shí)間使用100 mg。在特殊情況下，如果有合適的設(shè)備存在，應(yīng)該調(diào)整別嘌呤醇劑量至維持血漿羥嘌呤醇水平在100 μmol/L（15.2 mg/L）以下。若透析患者使用別嘌呤醇，應(yīng)該在透析后立刻給予300～400 mg，而在其他時(shí)間不需要額外的劑量。

7.5 第五步：血尿酸控制目標(biāo)水平后不能停止治療，2次/年持續(xù)監(jiān)測(cè)血尿酸水平，特殊患者可考慮聯(lián)合治療 采用該療法的高尿酸血癥患者中只有2/5血尿酸控制目標(biāo)水平［55］。如果血尿酸水平仍無(wú)法達(dá)標(biāo)，除GFR＜30 ml/min的患者外，其他患者應(yīng)該在密切監(jiān)測(cè)下將別嘌呤醇的劑量增加至900 mg，或者改為苯溴馬隆或苯溴馬隆加別嘌呤醇［56］。由于別嘌呤醇過(guò)敏綜合征和嚴(yán)重的皮膚變態(tài)反應(yīng)（通常發(fā)生在治療8周后），應(yīng)該謹(jǐn)慎地增加以達(dá)到目標(biāo)劑量［57-59］。目前導(dǎo)致這種不良反應(yīng)的因素包括初始劑量過(guò)大、CKD、合并使用利尿劑以及存在HLA-B*5801基因［60-61］。盡管大劑量別嘌呤醇（≥300 mg/dl）與降低全因死亡率相關(guān)［62］，但考慮最佳劑量是未來(lái)研究的主要方向。

雷西納德（lesinurad）是一種口服的URAT1和OAT4腎轉(zhuǎn)運(yùn)子選擇性抑制劑，能夠提高腎臟對(duì)尿酸的排泄，通過(guò)抑制尿酸重吸收以降低血尿酸水平。對(duì)于治療不達(dá)標(biāo)的患者推薦雷西納德200 mg/d聯(lián)用別嘌呤醇。和單一治療相比，加用雷西納德能夠提高別嘌呤醇的有效性，有利于避免最大劑量地使用XOI［63］。雷西納德聯(lián)用別嘌呤醇是治療單用別嘌呤醇血尿酸水平不達(dá)標(biāo)的痛風(fēng)伴高尿酸血癥的成年人的新選擇［64-65］。一旦血尿酸水平持續(xù)控制達(dá)標(biāo)，雷西納德的劑量應(yīng)該長(zhǎng)期維持，并持續(xù)2次/年監(jiān)測(cè)血尿酸水平［66］。

8 對(duì)臨床醫(yī)生最相關(guān)的指導(dǎo)信息

2021年更新版共識(shí)最后給出了對(duì)于臨床醫(yī)生最相關(guān)的指導(dǎo)信息。主要包括：（1）每5例患者就有1例患有高尿酸血癥，高尿酸血癥的患病率持續(xù)增加；（2）應(yīng)告知所有高尿酸血癥患者影響因素，包括合并癥、心血管危險(xiǎn)因素和藥理因素等；（3）如有必要，建議高尿酸血癥患者進(jìn)行生活方式、飲食調(diào)整，肥胖患者應(yīng)減重，應(yīng)嚴(yán)格遵守推薦的治療方法；（4）推薦血尿酸控制目標(biāo)水平＜6 mg/dl；對(duì)于心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者，血尿酸控制目標(biāo)水平應(yīng)＜5 mg/dl；（5）建議將別嘌呤醇作為一線降尿酸藥物。根據(jù)別嘌呤醇的藥物特性，建議輕度患者別嘌呤醇初始劑量為100～200 mg/d，中度患者為300～600 mg/d，重度患者為700～900 mg/d；（6）別嘌呤醇的劑量應(yīng)逐步增加，以實(shí)現(xiàn)血尿酸控制目標(biāo)水平，之后應(yīng)每年監(jiān)測(cè)2次；（7）如果未達(dá)到血尿酸控制目標(biāo)水平，可考慮別嘌呤醇和雷西納德聯(lián)合治療。

9 小結(jié)

中國(guó)尚未見(jiàn)高尿酸血癥與心血管高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的指南和共識(shí)，最新版《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》［67］中，對(duì)于高尿酸血癥合并心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者沒(méi)有提出更多相關(guān)指導(dǎo)建議，只是對(duì)于藥物使用方面強(qiáng)調(diào)非布司他在亞裔人群中并無(wú)足夠的證據(jù)證明其增加心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)，故中國(guó)專(zhuān)家組推薦非布司他為痛風(fēng)患者的一線降尿酸藥物。但在合并心腦血管疾病的老年人中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并密切關(guān)注心血管事件。

經(jīng)過(guò)對(duì)2021年更新版共識(shí)的解讀，給中國(guó)臨床醫(yī)生提供了參考內(nèi)容。眾多證據(jù)表明，高尿酸血癥是代謝性疾病、CKD、心血管疾病、腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是過(guò)早死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。高尿酸血癥是多系統(tǒng)受累的全身性疾病，已受到多學(xué)科的高度關(guān)注。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)于高尿酸血癥與代謝性疾病及其他系統(tǒng)疾病的相關(guān)性有了更多新的研究和認(rèn)識(shí)。2021年更新版共識(shí)以心血管高風(fēng)險(xiǎn)為中心原則，更多關(guān)注最新的相關(guān)研究證據(jù)，具有更好的實(shí)用性和時(shí)效性。為患者、醫(yī)務(wù)工作者、衛(wèi)生管理者以及企業(yè)提供了參考依據(jù)。但是高尿酸血癥與心血管高風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性仍需要進(jìn)一步的證據(jù)和相關(guān)基礎(chǔ)研究來(lái)明確和提供更多具體的參考。

本文無(wú)利益沖突。