韋聯(lián)章 韓國(guó)橋 龍超溫 鄒梅 羅莉芳 劉春秀

摘要：替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，被國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南推薦為冠心病一線(xiàn)治療藥物，該藥物治療效果和安全性已得到血小板抑制研究的證實(shí)，故廣泛用于治療急性冠脈綜合征。隨著藥物的不斷應(yīng)用，臨床發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者使用替格瑞洛治療時(shí)出現(xiàn)緩慢性心律失常不良反應(yīng)，雖發(fā)生率低，但若出現(xiàn)緩慢性心律失常可增加患者病死風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此，文章對(duì)近年來(lái)有關(guān)替格瑞洛治療急性冠脈綜合征患者引起緩慢性心律失常的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，從患者緩慢性心律失常發(fā)生率、發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素、治療干預(yù)及預(yù)后等方面進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞：替格瑞洛;急性冠脈綜合征;緩慢性心律失常

急性冠狀動(dòng)脈綜合征是臨床常見(jiàn)的一種冠心病，以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂作為病理基礎(chǔ)，伴繼發(fā)不完全或完全閉塞性血栓形成。急性冠狀動(dòng)脈綜合征病情嚴(yán)重，多見(jiàn)于老年人或具有慢性疾病患者，該疾病臨床為胸悶、發(fā)作性胸痛等，可導(dǎo)致心力衰竭、心律失常，甚至猝死。對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，臨床主要采用抗血小板藥物治療，替格瑞洛是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類(lèi)口服抗血小板藥物，不需要經(jīng)肝臟代謝激活，起效快，相比于氯吡格雷，該藥物顯著降低急性冠脈綜合征患者猝死率[1]。歐洲心臟病協(xié)會(huì)指南指出，在不能接受替格瑞洛治療的情況下才能使用氯吡格雷。替格瑞洛治療過(guò)程中也會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，常見(jiàn)有鼻出血、呼吸困難、尿酸升高、心動(dòng)過(guò)緩等，其中緩慢性心律失常發(fā)生率較低，若發(fā)生緩慢性心律失常很可能造成患者死亡，有研究[2]指出，緩慢性心律失常是冠心病患者服用替格瑞洛治療早期停藥的主要原因。

1緩慢性心律失常發(fā)病機(jī)制

1.1 自主神經(jīng)功能紊亂

替格瑞洛治療急性冠脈綜合征過(guò)程中可快速移植二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集，但也影響腺苷水平，通過(guò)促進(jìn)三磷酸腺苷釋放，使細(xì)胞外腺苷濃度增高，而腺苷濃度高低會(huì)引發(fā)機(jī)體生物學(xué)效應(yīng)，增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。在自主神經(jīng)系統(tǒng)功能中，腺苷參與神經(jīng)調(diào)控與穩(wěn)定調(diào)節(jié)，若腺苷濃度增加，可抑制神經(jīng)興奮性傳導(dǎo)，減少神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，引發(fā)自主神經(jīng)功能紊亂。若腺苷濃度減少，可促使交感神經(jīng)節(jié)后纖維末梢釋放去甲腎上腺素，可結(jié)合心肌細(xì)胞膜的腎上腺素受體，作用于G蛋白，導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶被激活，分泌大量環(huán)腺苷酸，而環(huán)腺苷酸作用蛋白激酶，磷酸化多種心臟功能必須的蛋白質(zhì)，促使鈣離子內(nèi)流，加快心率[4]。當(dāng)交感神經(jīng)興奮，釋放大量去甲腎上腺素，增加鈣離子內(nèi)流，使心率加快;當(dāng)交感神經(jīng)抑制時(shí)，降低去甲腎上腺素水平，減少鈣離子內(nèi)流，進(jìn)一步抑制心肌興奮傳導(dǎo)，造成心率減慢。此外，迷走神經(jīng)興奮后，節(jié)后纖維末梢會(huì)釋放乙酰膽堿，抑制鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致心率減慢。

1.2 腺苷假說(shuō)

腺苷在血漿中會(huì)減慢竇房結(jié)與房室結(jié)的傳導(dǎo)，導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩。有研究指出[5]，替格瑞洛治療急性冠脈綜合征患者的腺苷表達(dá)水平較高。也有研究表明[6]，替格瑞洛通過(guò)抑制平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體提升腺苷在血漿中的濃度。作用機(jī)制為通過(guò)抑制內(nèi)源性腺苷細(xì)胞再吸收，延長(zhǎng)腺苷的半衰期，增加腺苷濃度與暴露量影響腺苷代謝。細(xì)胞內(nèi)源性腺苷的去氨基作用也會(huì)快速代謝轉(zhuǎn)化，縮短心肌細(xì)胞外的腺苷半衰期，使替格瑞洛半衰期抑制平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)延長(zhǎng)，激活A(yù)受體發(fā)揮心臟電生理效應(yīng)，從而產(chǎn)生心動(dòng)過(guò)緩。腺苷在竇房結(jié)與房室結(jié)中濃度越高，其引起心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn)越大。當(dāng)患者冠脈血管中替格瑞洛活性濃度增強(qiáng)，并超過(guò)谷胱甘肽酶和超氧化物歧化酶的活性濃度，可抑制心肌細(xì)胞的抗氧化作用，導(dǎo)致腺苷與受體激動(dòng)劑作用于延遲期的心肌細(xì)胞，降低心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。此外，替格瑞洛的腺苷結(jié)合血管平滑肌受體，改善冠脈血流灌注，也可能引發(fā)再灌注損傷，造成心室停博或緩慢性心律失常。

目前，替格瑞洛治療急性冠脈綜合征引起緩慢性心律失常的具體機(jī)制尚未明確，這是因?yàn)樘娓袢鹇逡鸬牟∽兇蠖喽紤?yīng)向竇房結(jié)傳導(dǎo)，同時(shí)心臟傳導(dǎo)或自律性也可能被該藥物直接影響，腺苷會(huì)抑制心肌細(xì)胞自律性，影響房室結(jié)傳導(dǎo)功能，從而產(chǎn)生心動(dòng)過(guò)緩。對(duì)此，還需要進(jìn)一步的臨床研究，以探究替格瑞洛治療急性冠脈綜合征引起緩慢性心律失常的主要作用機(jī)制。

2替格瑞洛引發(fā)緩慢性心律失常的概率

朱川萌等[7]探討替格瑞洛與急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者行急診介入治療后引發(fā)心律失常的相關(guān)性，結(jié)果顯示替格瑞洛患者與氯吡格雷患者治療初始階段均出現(xiàn)緩慢性心律失常不良事件，替格瑞洛治療患者治療后12個(gè)月的緩慢性心律失常例數(shù)少于氯吡格雷組，治療后12個(gè)月的心率低于氯吡格雷組。由此可見(jiàn)，替格瑞洛治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征引發(fā)緩慢性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較低，但也存在一定的可能性。林璨璨等[8]在替格瑞洛、氯吡格雷治療不穩(wěn)定性心絞痛治療效果與安全性對(duì)比研究中，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組患者發(fā)生心律失常僅1例，氯吡格雷組患者發(fā)生心律失常有6例，表明替格瑞洛治療安全性較高，不良心律失常發(fā)生率較低。由此可見(jiàn)，冠心病患者服用替格瑞洛治療早期容易出現(xiàn)緩慢性心律失常，但治療后緩慢性心律失常發(fā)生率較低。

3替格瑞洛引發(fā)緩慢性心率失常的危險(xiǎn)因素

徐春芳[9]在不同劑量替格瑞洛對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療老年冠心病的影響研究中，發(fā)現(xiàn)口服替格瑞洛45 mg/次患者的二磷酸腺苷抑制率低于口服替格瑞洛90 mg/次患者，但數(shù)據(jù)對(duì)比無(wú)明顯差異，可見(jiàn)不同劑量替格瑞洛可能會(huì)影響患者腺苷在血漿的濃度，用藥劑量可作為該藥物引發(fā)緩慢性心率失常的危險(xiǎn)因素。目前尚無(wú)臨床研究證實(shí)替格瑞洛服用負(fù)荷劑量更容易引起緩慢性心律失常。有研究[10]指出，替格瑞洛治療糖尿病合并冠心病患者可能會(huì)增加心臟傳導(dǎo)受阻的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而提高緩慢性心律失常的發(fā)生率;替格瑞洛無(wú)緩慢性心律失?；颊叩男牧λソ卟∈?、血壓降低、血鉀降低、B型腦鈉肽升高占比低于替格瑞洛致緩慢性心律失常患者。此外，具有基礎(chǔ)心臟傳導(dǎo)障礙的冠心病患者采用替格瑞洛治療引發(fā)緩慢性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)更高。

綜上，具有糖尿病史、基礎(chǔ)心臟傳導(dǎo)障礙、低血壓、心力衰竭病史的冠心病患者采用替格瑞洛治療引發(fā)慢性心率失常的風(fēng)險(xiǎn)較大，可視為替格瑞洛致緩慢性心律失常的危險(xiǎn)因素。

4替格瑞洛引發(fā)緩慢性心律失常的治療干預(yù)

以往，臨床主要采用心臟起搏器治療急性冠脈綜合征伴緩慢性心律失常，改善患者的心功能。張珺[11]指出，采用雙腔心臟起搏器治療老年緩慢性心律失常患者的治療總有效率高于單腔心臟起搏器治療患者，心率、心臟指數(shù)高于單腔心臟起搏器治療患者。這是因?yàn)閱吻恍呐K起搏器是自身抑制性起搏器，而雙腔起搏器屬于生理性起搏技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)心室、心房同步收縮，刺激兩側(cè)心室收縮，維持患者心輸出量，對(duì)改善患者癥狀和預(yù)后具有積極作用。賈君迪等[12]指出采用寧心寶膠囊聯(lián)合抗心律失常西藥治療患者的平均心率和動(dòng)態(tài)心電圖指標(biāo)優(yōu)于單純抗心律失常西藥治療患者，不良反應(yīng)發(fā)生率低于單純抗心律失常西藥治療患者。這表明寧心寶膠囊在治療緩慢性心律失?；颊呔哂酗@著療效和安全性。

5結(jié)語(yǔ)

替格瑞洛治療急性冠脈綜合征患者的安全性尚未明確，這也成為臨床研究的熱點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)欠缺替格瑞洛治療急性冠脈綜合征患者引發(fā)緩慢性心律失常發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素的深入研究，還需對(duì)上述內(nèi)容開(kāi)展進(jìn)一步探究。

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