金 暉, 劉尚全

(安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院合肥市第一人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 安徽 合肥 230000)

膽紅素為血紅素分解代謝的最終產(chǎn)物，在既往常常被歸類為一種破壞性廢物而不被重視，但在近些年的研究中認為，它是較強的內(nèi)源性抗氧化物，具有減輕氧化應激、壓制炎癥反應、改善糖類及脂質(zhì)代謝等多種生理作用[1]。2型糖尿病最常見死亡原因為大血管的相關并發(fā)癥，其病理生理根本體現(xiàn)在動脈的粥樣硬化。由于長期三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂，機體持續(xù)處于慢性高血糖狀態(tài)，使得2型糖尿病患者較正常人出現(xiàn)動脈粥樣硬化伴斑塊形成的概率更高，時間更早，程度更嚴重。因此，探究動脈斑塊形成相關因素就顯得極為重要。本研究以頸動脈是否形成斑塊為例，探討血清膽紅素水平與斑塊發(fā)生的相關性，了解與頸動脈斑塊相關的危險因素、保護因素，期望能夠更為有效的協(xié)助臨床預防和改善糖尿病患者血管并發(fā)癥的發(fā)生和進展。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2010年1月至2016年12月安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院(即合肥市第一人民醫(yī)院)內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者952例，男503例(52.8%)，女449例(47.2%)，血管彩色超聲明確診斷存在頸動脈斑塊者426例(定義為斑塊組)。

1.2納入及排除標準 納入標準：符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的2型糖尿病診斷標準[2]；年齡30～70歲；血清總膽紅素(Total Bilirubin, TBIL)水平在正常參考值范圍(2.0～20.4 μmol/L)；完善頸動脈多普勒超聲檢查(雙側)且病史資料完整。排除標準：妊娠、哺乳期的婦女；糖尿病急性并發(fā)癥(如糖尿病性酮癥酸中毒、高滲性狀態(tài)等)；合并急性感染性疾病(血清C反應蛋白>10 mg/L的患者)、嚴重肝功能不全[丙氨酸氨基轉移酶(Alanine Aminotransferase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(Aspartic Acid Aminotransferase, AST)]≥正常值上限兩倍(80 U/L)、腎功能不全[血肌酐(Scr)>115 μmol/L或24小時尿蛋白定量>3.0 g]、心功能不全，嚴重血脂異常[三酰甘油(TG)>5.65 mmol/L或總膽固醇(TC)>7.50 mmol/L]；惡性腫瘤、電解質(zhì)代謝嚴重紊亂；其他內(nèi)分泌疾病。

1.3研究方法 收集患者的基本資料，包括性別、年齡、病程、吸煙飲酒史、糖尿病家族史、合并高血壓病史，計算體重指數(shù)(Body Mass Index, BMI)。于入院后次日早晨抽取空腹靜脈血，檢測TBIL、直接膽紅素(Direct Bilirubin, DBIL)、間接膽紅素(Indirect Bilirubin, IBIL)、白蛋白(albumin, ALB)、ALT、AST、尿素氮(Urea)、Scr、TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、靜脈血漿空腹葡萄糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。所有檢測均由合肥市一院檢驗科?？漆t(yī)生按照相關檢測流程進行操作。

2 結 果

2.1一般資料比較 兩組BMI、飲酒史、糖尿病家族史、ALB、DBIL、ALT、AST、Urea、TG、HDL-C、Hb、HbA1c、FPG比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與無斑塊組相比，斑塊組男性更多、年齡更大、病史更長、伴有吸煙及高血壓病史的更多、TBIL及IBIL水平更低、Scr值更高、CHO及LDL-C水平更高(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.22型糖尿病患者發(fā)生頸動脈斑塊危險因素分析 以2型糖尿病患者是否存在頸動脈斑塊為應變量，以性別、年齡、病程、吸煙、高血壓病史、TBIL、IBIL、Scr、CHO以及LDL-C為自變量，進行Logistic逐步回歸分析，校正混雜因素后得出：男性、高齡、病史長、吸煙為形成頸動脈斑塊的獨立危險因素，IBIL為血管保護性因素(P均<0.05)，見表2。

3 討 論

本研究顯示，2型糖尿病患者符合以下4點者，頸動脈發(fā)生斑塊的可能較大，分別為：男性、高齡、2型糖尿病病史多年、吸煙多年。除此之外，當血清TBIL水平檢測正常時，IBIL檢測值越低，頸動脈斑塊的形成風險越高。

膽紅素在體內(nèi)之所以認為具有抗氧化性，其原理主要在于其分子水平上含有氫鍵，使C10位上的氫原子暴露充分易于活化。結合相關文獻，當下考慮膽紅素對機體的保護概括起來可能是以下兩個方面：①抗氧化、抗炎作用：膽紅素水平與氧化應激水平、C反應蛋白呈負相關，與抗氧化酶水平呈正相關[3-4]。②改善血管內(nèi)皮功能：較高水平的膽紅素與依賴內(nèi)皮性的血管舒張明顯相關[5]。

在一般人群中，膽紅素濃度降低與中風和外周血管疾病、冠狀動脈性疾病、肥胖癥的發(fā)生率有關[6-7]。國外報告曾證實血清膽紅素濃度與全因死亡率呈負相關，這表明膽紅素可以保護人類健康，是反映健康和預防疾病的一項重要的血清標志物[8]。Chen等[9]通過研究得出相似觀點，認為在無癥狀糖尿病患者中，血清膽紅素濃度與心血管死亡事件及全因死亡的發(fā)生風險呈負相關。膽紅素作為有效的內(nèi)源性抗氧化劑，應激反應發(fā)生時，生理濃度下升高的血清膽紅素對心血管系統(tǒng)有保護作用[10]。一項大型隊列研究中顯示TBIL濃度與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病風險呈“U”型關系，提示在心血管疾病中TBIL處于正常范圍內(nèi)有保護作用，在相對較高范圍內(nèi)則有害[11]。在本次研究中首先限定了TBIL水平于正常生理濃度參考范圍內(nèi)，而后進行的相關因素比較。

在2型糖尿病人群中，多項研究表明，血清TBIL水平與糖尿病心血管自主神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變呈負相關[12-15]。正常范圍內(nèi)的血清TBIL水平降低與糖尿病性周圍神經(jīng)病、頸動脈粥樣硬化、下肢動脈粥樣硬化性病變、左心室中心性重構的發(fā)生相關[16-19]。Yang等[20]在一項前瞻性隊列研究中得出在空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)和葡萄糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)的患者中，低濃度TBIL與患2型糖尿病風險顯著增加有關。針對新發(fā)2型糖尿病患者，韓國同樣進行了一項隊列研究，結果顯示血清TBIL對韓國成年人新發(fā)2型糖尿病起保護作用，且對IFT和IGT的新發(fā)2型糖尿病人群也是有利的[21]。除此之外，較低的血清TBIL濃度還可能與孕婦的妊娠糖尿病患病率較高有關，膽紅素水平可以輔助性的評估妊娠期糖尿病[22-24]。Inoguchi等[25]認為低血清膽紅素水平是老年糖尿病患者日常生活活動(ADL)殘疾的有力預測生物標志物，且TBIL是老年糖尿病性腎病起病及進展過程中的保護因素，需加以重視[26]。綜上，膽紅素水平不論在一般人群還是糖尿病人群、處于何種生理狀態(tài)、介于怎樣的年齡階層、是否為新發(fā)糖尿病，都有其實用意義，在臨床上應予以積極動態(tài)觀察。

膽紅素可分為DBIL與IBIL兩種形式，本研究得出血清IBIL與頸動脈斑塊形成風險獨立負相關，而關于DBIL，則有學者認為其是頸動脈內(nèi)膜中層厚度增厚的一項獨立危險因素，考慮可能是因為DBIL水溶性較高，與ALB結合不緊密，從而更易脫落，再與體內(nèi)其他靶器官或靶分子結合發(fā)揮作用[27]。膽紅素的抗氧化保護作用還可能存在性別差異[28]。結合本次研究結果，男性較女性更易形成頸動脈斑塊，是否存在男性體內(nèi)血清膽紅素抗氧化作用較差或作用較強但膽紅素含量較低的可能，筆者認為可以進一步完善這方面的研究。大多數(shù)學者認為膽紅素水平與疾病發(fā)生風險或發(fā)病嚴重程度呈負相關，但也有研究得出有無血管病變的糖尿病患者之間膽紅素水平差異顯著，卻無明顯相關，其認為膽紅素濃度的下降也許并不會造成血管性病變，而是其作為內(nèi)源性抗氧化劑消耗過多，為抗氧化應激能力增強所產(chǎn)生的結果[29]。

本次研究的不足在于研究性質(zhì)為回顧性研究，不能完全避免發(fā)生偏倚，不可控及干擾因素可能較多，需要進一步完善橫斷面、前瞻性研究。另外此次納入研究的對象為住院的2型糖尿病患者，不能排除住院本身這一應激因素是否對患者產(chǎn)生影響，故當前得到的結果可能不適用于非住院2型糖尿病患者。

總之，本研究初步發(fā)現(xiàn)血清TBIL含量處于生理范圍時，血清IBIL含量與頸動脈斑塊的發(fā)生風險呈獨立負相關。因此膽紅素應該成為糖尿病患者日常管理和隨訪的一部分，在得到血清TBIL結果正常時，亦需注意IBIL水平，針對其值相對偏低的2型糖尿病人群，將更需要重點篩查糖尿病大血管并發(fā)癥，以便早期發(fā)現(xiàn)加以干預。