杜若飛，陳長英，周會月，鄭可心，王 濤*

1.鄭州大學護理與健康學院，河南450001；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院

最新全球癌癥數(shù)據(jù)報告顯示，2018 年全球新增癌癥病例約1 810 萬人[1]。在我國，癌癥發(fā)病率、死亡率遠高于世界水平，2015 年全國新發(fā)惡性腫瘤392.9 萬例，平均每天超過1 萬人、每分鐘有7.5 人被確診為癌癥，癌癥已成為世界性重大健康問題[2]。采用傳統(tǒng)治療手段（化療、放療等）的晚期轉(zhuǎn)移病人5 年生存率僅為2%～27%[3]，其療效很難再有突破，且毒性和不良反應(yīng)限制其應(yīng)用[4-5]。精準醫(yī)學的發(fā)展充分考慮病人治療策略的個體差異，識別了特定于癌細胞的分子治療靶點，使治療與相應(yīng)靶點匹配，有效阻止癌癥發(fā)展[6]。多項研究顯示，靶向治療可以改善癌癥病人的緩解率、總生存期和無進展生存期[7-8]，且靶向治療較化療毒性更低，耐受性更好，減少了病人的住院次數(shù)[9]。靶向治療需要每日服用藥物，雖然其致死性不良反應(yīng)相比化療少，但長期服藥以及藥物的特性使靶向治療不良反應(yīng)的發(fā)生率高達80%[10]，其中皮膚不良反應(yīng)最為常見。一項研究顯示，服藥期間病人皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率為86.4%[11]，皮膚不良事件對癌癥病人的生活質(zhì)量、身體功能、日?；顒雍颓楦蓄I(lǐng)域均產(chǎn)生負面影響[12]。有調(diào)查結(jié)果顯示,接受分子靶向治療的病人中，約32%的病人由于各種皮膚毒性反應(yīng)而非計劃停藥，嚴重影響治療效果，甚至導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)或進展[13]。因此，對靶向治療癌癥病人皮膚不良反應(yīng)進行管理，對提升治療效果，改善病人生活質(zhì)量尤為重要。目前，針對靶向治療皮膚不良反應(yīng)的研究相對較少，我國雖然已有針對皮膚反應(yīng)的管理實踐指南，但多針對化療藥物，且醫(yī)護人員和病人對指南中內(nèi)容和實際應(yīng)用推薦措施的了解情況并不樂觀，對皮膚不良反應(yīng)的識別、評估有待提高，且鮮有干預(yù)性研究及良好的干預(yù)模式進行皮膚管理，如何從護理的角度進行干預(yù)尚待探討。本研究旨在對癌癥病人靶向治療皮膚不良反應(yīng)及其管理相關(guān)內(nèi)容進行綜述，以期為臨床工作者有效識別和準確評估皮膚不良反應(yīng)、開展針對性干預(yù)提供依據(jù)。

1 靶向治療癌癥病人常見的皮膚不良反應(yīng)和發(fā)生機制

1.1 常見皮膚不良反應(yīng)及臨床表現(xiàn) 皮疹是最常見的皮膚反應(yīng)，包括痤瘡樣皮疹和斑丘疹，多出現(xiàn)在面部、肩背部和胸部V形區(qū)等部位，面部皮疹以鼻部、面頰、前額、下頜部較多[14]。研究顯示，接受人表皮因子受體酪氨酸激酶抑制藥（EGFRIs）的病人，痤瘡樣皮疹的發(fā)生率為66%～80%[15]。手足綜合征也稱為手足皮膚反應(yīng)，是指手掌或足底皮膚敏感性增強，皮膚發(fā)紅、不舒適、腫脹和麻木感，重者可發(fā)生潰瘍和壞死，為最嚴重的皮膚反應(yīng)[16]。靶向治療癌癥病人手足綜合征的發(fā)生率為50%～60%[17]。干燥癥是指皮膚變薄、干癟、發(fā)黑、反應(yīng)遲鈍，皮下組織變薄，其發(fā)生率為24%[18]，發(fā)生在手上時，由于是身體可見部位，病人在社會生活中壓力增加，常隱藏雙手，導(dǎo)致病人明顯的社會參與障礙[19]。瘙癢癥是指一種強烈瘙癢的感覺，發(fā)生率為11%～20%，皮疹和干燥癥常伴有瘙癢。甲溝炎發(fā)生率為14%～32%，可進一步引起脫甲等指甲病變[20]。

1.2 皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生時間和發(fā)生機制 80%的靶向治療病人在治療后3 個月內(nèi)出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，最早出現(xiàn)的是痤瘡樣皮疹，在治療的前2 周即可出現(xiàn)，其次是瘙癢和干燥癥，兩者常同時發(fā)生，甲溝炎常發(fā)生在治療的2～3個月后[21-22]。據(jù)報道，在接受EGFRIs治療的病人中，第1 個月內(nèi)有46.5%的病人出現(xiàn)皮膚干燥，這可歸因于角質(zhì)形成細胞分化異常導(dǎo)致的經(jīng)皮失水[23]。EGFRIs 是最常用的靶向藥物，EGFRIs 能選擇性拮抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）信號傳導(dǎo)途徑，從而抑制EGFR 被激活，由于正常皮膚細胞表面也有EGFR 的表達，抑制EGFR 的活性可引起細胞內(nèi)信號通路的級聯(lián)反應(yīng)，進而產(chǎn)生多樣性的皮膚不良反應(yīng)，EGFRIs 相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)主要是由表皮中角質(zhì)細胞生長受抑而導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)[24]。

1.3 皮膚不良反應(yīng)的發(fā)展階段和病理生理學Lacouture 等[25]對腫瘤病人皮膚相關(guān)問題的機制進行闡述并指導(dǎo)臨床實踐，針對腫瘤化療、靶向治療等治療中出現(xiàn)的皮膚不良反應(yīng)按時間順序劃分為4 個階段，從臨床表現(xiàn)、細胞水平變化、機體反應(yīng)和治療目標方面詳細敘述了皮膚變化的病理生理過程，見表1。

表1 皮膚不良反應(yīng)的皮膚變化階段和病理生理過程

2 靶向治療癌癥病人皮膚不良反應(yīng)的評估

2.1 皮膚傷口愈合因素評估 護士在評估、預(yù)防和管理癌癥治療相關(guān)皮膚不良反應(yīng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。除了評估皮膚的基本情況，影響皮膚傷口愈合的因素也應(yīng)納入護理評估，影響因素包括病人相關(guān)因素（如年齡、營養(yǎng)狀況、體型、體能狀態(tài)、損傷部位、陽光/輻射暴露史、吸煙、合并癥）和治療相關(guān)因素（如藥物治療及其他治療和心理因素）[25]。

醫(yī)護人員應(yīng)對有高危因素的病人進行嚴密監(jiān)測，針對各種高危因素制定適合病人的預(yù)防和管理措施，如改善病人營養(yǎng)狀況、解除心理障礙因素、指導(dǎo)應(yīng)用保護皮膚的制劑并應(yīng)用物理防護，同時在不影響治療效果的前提下調(diào)整用藥和治療方案，明確藥物和治療的不良反應(yīng)和注意事項，協(xié)助病人合理用藥，詳細記錄用藥情況。

2.2 皮膚不良事件等級評估 進行皮膚評估時，護士必須檢查并觸碰皮膚，注意皮膚的顏色、彈性、質(zhì)地、形態(tài)和分布。評估內(nèi)容還應(yīng)包括不良反應(yīng)的發(fā)生時間、初始表現(xiàn)、進展、緩解和持續(xù)因素、治療史和結(jié)果。目前對皮膚不良反應(yīng)評估采用的是國際普遍應(yīng)用的美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部制訂的皮膚不良反應(yīng)分級標準，其2017 年頒布的常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標準（CTCAE）5.0 版最新標準分級已在臨床中廣泛采用[26]，標準中涉及皮膚及其附件出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，給出具體的定義，并按照出現(xiàn)范圍、癥狀、對生活的影響程度以及是否危及生命將不良反應(yīng)劃分為5 個等級，并給出判定標準。為評估和記錄皮膚和皮下組織疾病提供了一致和標準的方法。但是此工具僅涉及皮膚不良事件的性質(zhì)和強度，而沒有對不良反應(yīng)的持續(xù)時間和對病人造成的痛苦進行評估，未來的研究可進一步修訂評估問卷，對皮膚毒性反應(yīng)進行更全面的調(diào)查，深入了解哪個方面對生活質(zhì)量的影響最大，為實施相關(guān)干預(yù)措施提供參考。

3 靶向治療皮膚不良反應(yīng)研究現(xiàn)狀分析及啟示

目前，國外部分臨床實踐指南機構(gòu)和相關(guān)組織如歐洲腫瘤內(nèi)科學會、美國腫瘤護理學會和歐洲護理工作組先后發(fā)布了多部癌癥病人皮膚反應(yīng)管理實踐指南，建議對病人進行個性化皮膚護理管理，并提出在靶向治療開始后的1 周、6 周、8 周對皮膚不良反應(yīng)進行預(yù)防性治療，從而允許病人接受最大推薦劑量的靶向治療[27-29]。2019 年，中國抗癌協(xié)會腫瘤護理專業(yè)委員會在總結(jié)和綜合國內(nèi)外現(xiàn)有的最佳證據(jù)的基礎(chǔ)上，構(gòu)建了我國文化背景下的皮膚反應(yīng)管理實踐指南，以指導(dǎo)皮膚反應(yīng)的管理決策，為未來在化療和靶向治療所致皮膚反應(yīng)的非藥物預(yù)防和治療領(lǐng)域更多研究的開展提供依據(jù)[30]。

對于皮膚不良反應(yīng)的研究國內(nèi)外諸多學者進行了探索?？蚂涞萚31]研究結(jié)果顯示，使用分子靶向治療藥物病人各種皮膚毒性反應(yīng)發(fā)生率高達69%，不良反應(yīng)持續(xù)時間平均12 周，病人一旦發(fā)生皮疹、水皰，常伴隨疼痛、瘙癢,導(dǎo)致生活質(zhì)量降低，若處理不當，病人多被迫減少靶向治療藥物的劑量或終止治療。Kaori 等[32-33]研究顯示，皮膚狀態(tài)在身體形象和自尊維持中起重要作用，長期及嚴重的皮膚不良反應(yīng)導(dǎo)致病人日常活動受限，親密關(guān)系和人際關(guān)系受到影響，出現(xiàn)焦慮、低自尊、社會隔離等心理社會問題，病人逐漸退出社會活動，不能正常工作和學習，病人的心理困擾水平較高，多以絕望、回避的態(tài)度應(yīng)對問題。同時，以上研究均揭示了皮膚不良反應(yīng)和生活質(zhì)量的負相關(guān)關(guān)系，進一步說明了皮膚不良反應(yīng)對生活質(zhì)量的影響。及時處理不適癥狀、指導(dǎo)和預(yù)防皮膚毒性延續(xù)發(fā)作和緩解癥狀對病人生活質(zhì)量、治療依從性、心理社會狀態(tài)有積極影響。這提示腫瘤科護士應(yīng)了解皮膚毒性對癌癥病人的心理困擾和對生活質(zhì)量潛在的負面影響，耐心地傾聽病人的真實生活問題，幫助他們控制癥狀，改善生活質(zhì)量。同時，協(xié)助病人積極應(yīng)對和調(diào)節(jié)因不良反應(yīng)造成的不良心理情緒，聯(lián)合院內(nèi)心理專家為病人提供心理護理，亦可組織有皮膚不良反應(yīng)的病人互相交流、開展志愿者服務(wù)活動幫助病人融入群體，進行心理調(diào)適。此外，護士應(yīng)協(xié)助對病人的家人、朋友及工作場所的同事進行教育，以避免其對病人的皮膚狀況產(chǎn)生誤解。Hiroko 等[34]對接受靶向治療伴皮膚不良反應(yīng)的20 例晚期癌癥病人進行半結(jié)構(gòu)訪談，深入了解病人對皮膚不良反應(yīng)的感知和需求；病人表示對皮膚持續(xù)癥狀的無助感，無法進行日常活動，對如何處理皮膚問題不知所措，自我感受負擔重。大多數(shù)病人談及明顯的社會參與障礙，對工作和繼續(xù)治療的意愿降低，否定自身價值；病人迫切希望得到關(guān)于皮膚不良反應(yīng)預(yù)防、預(yù)后及應(yīng)對的相關(guān)信息和服藥管理指導(dǎo)。這說明進行皮膚管理是必要的，醫(yī)護人員應(yīng)為病人提供個體化的應(yīng)對策略，當出現(xiàn)皮膚問題時應(yīng)及時聯(lián)合皮膚科醫(yī)生共同制定管理計劃，護士應(yīng)根據(jù)應(yīng)用的皮膚藥物進行皮膚護理教育，包括皮膚護理的順序、藥物用量和用藥間隔時間。對病人及其照顧者的教育是病人接受治療的基礎(chǔ)，醫(yī)護人員應(yīng)與他們?nèi)〉寐?lián)系，詳細解釋靶向治療的作用與副作用，告知日常生活的注意事項，早期進行不良反應(yīng)評估，教會他們識別癥狀、及時記錄和報告，提供護理策略進行癥狀管理，提供皮膚不良反應(yīng)管理的書面信息。

對于護理學科而言，可建立腫瘤護理亞專科，腫瘤皮膚護理、腫瘤皮膚學癥狀管理研究逐漸受到大家關(guān)注。了解皮膚不良反應(yīng)的病理、生理機制，給予適當?shù)念A(yù)防和治療方法，提供支持性照護及對病人、照顧者及家庭進行預(yù)防和管理或可改善病人生活質(zhì)量，減少不良事件與治療中斷。而靶向治療相關(guān)知識及不良反應(yīng)應(yīng)對也應(yīng)納入相關(guān)醫(yī)護人員培訓，培養(yǎng)腫瘤靶向治療?？谱o士協(xié)助病人管理，提升醫(yī)護人員對靶向治療皮膚不良反應(yīng)癥狀、出現(xiàn)時間和嚴重程度的了解，以提供個體化支持資源。

4 靶向治療癌癥病人皮膚不良反應(yīng)管理和干預(yù)

4.1 健康教育 靶向治療在我國臨床推廣使用時間較短，病人目前普遍對靶向治療缺乏了解。李靜等[35]研究顯示，90%以上的靶向治療病人認為醫(yī)護人員的健康教育對解決不良反應(yīng)問題非常必要，超過50%的病人認為了解疾病相關(guān)知識對病人和家屬都十分重要。病人期望獲得健康教育的方式包括提供健康教育手冊、電話隨訪、專家授課和面對面宣教，并認可信息化平臺的應(yīng)用。這提示應(yīng)教會病人及家屬不良反應(yīng)的監(jiān)測和護理及出現(xiàn)不良反應(yīng)急癥時如何應(yīng)對，提高其對不良反應(yīng)的認識，提前做好靶向治療不良反應(yīng)的預(yù)防。沙永生等[36]研究顯示，醫(yī)護人員在病人服用靶向藥物前應(yīng)向家屬及病人詳細說明藥物可能會出現(xiàn)的不良反應(yīng)，解釋皮膚不良反應(yīng)的嚴重程度與藥物療效及生存期的關(guān)系，告知減量或停藥是嚴重皮膚不良反應(yīng)治療失敗后的最終選擇，只有皮膚反應(yīng)持續(xù)2～4 周仍無法消除時才中斷治療，保證按時按量服藥。Giovanm等[37]研究提出了包含預(yù)防脫發(fā)和皮膚損傷、避免應(yīng)用的產(chǎn)品、癥狀管理和日常防護4 個方面的病人健康教育材料對靶向治療皮膚不良反應(yīng)病人進行健康教育；Angelique 等[38]制定并實施護士主導(dǎo)的教育項目管理靶向治療不良反應(yīng)，護士在靶向治療前初訪病人，對病人進行評估和審查，與病人共同制定教育目標，訪問結(jié)束時統(tǒng)一教育計劃，在健康教育開展期間護士執(zhí)行和解釋不良反應(yīng)預(yù)防和應(yīng)對措施，結(jié)果顯示，接受健康教育的病人能正確識別不良反應(yīng)并及時治療，靶向治療堿量、暫停或停止的情況少。

臨床實踐中，醫(yī)生由于工作時間限制更傾向于關(guān)注治療，護士比醫(yī)生接觸更多，更能充分傾聽病人的需求，應(yīng)制定規(guī)范、合理、系統(tǒng)的健康教育計劃并追蹤健康教育計劃執(zhí)行情況。根據(jù)病人需求制定講座計劃，組織病人和家屬參加自我健康教育管理及靶向治療不良反應(yīng)知識講座，通過知識傳授、現(xiàn)場答疑等方式開展健康教育。宣教內(nèi)容通過多媒體更易于展示，便于病人理解，方便保存和隨時翻閱，因此可通過APP、公眾號、健康宣教網(wǎng)頁等移動網(wǎng)絡(luò)平臺形式開展健康教育；對健康教育的反饋也可通過微信、電話、隨訪等獲得，使病人獲得更好的醫(yī)療、護理體驗。

4.2 護士導(dǎo)航項目和臨床護理顧問 藥物的不良反應(yīng)導(dǎo)致病人醫(yī)療服務(wù)使用增多、醫(yī)療資源浪費，導(dǎo)航項目基于健康信息技術(shù)對不良反應(yīng)管理具有積極的影響且能夠節(jié)約醫(yī)療資源[39]。Chloé 等[40]開展的護士導(dǎo)航項目中，護士導(dǎo)航員每月訪問腫瘤專家，通過電話訪談和電子郵件對病人進行遠程隨訪并建立病人、醫(yī)護人員和社區(qū)初級保健人員之間的聯(lián)系，對病人皮膚不良反應(yīng)進行協(xié)同指導(dǎo)和管理。在導(dǎo)航項目中建立了不良反應(yīng)管理網(wǎng)站記錄和監(jiān)測病人不良反應(yīng)，醫(yī)生、護士導(dǎo)航員和病人可在線交流，病人每次訪問后實時創(chuàng)建“干預(yù)報告”解決病人的問題，結(jié)果顯示，6 個月后病人不良反應(yīng)明顯減輕，病人能夠及時、有效識別和應(yīng)對出現(xiàn)的不良反應(yīng)。皮膚不良反應(yīng)種類多，持續(xù)時間長，管理較為復(fù)雜和耗時。Anna 等[41]的研究中臨床護理顧問的職責與導(dǎo)航護士相似，與導(dǎo)航護士不同的是臨床咨詢顧問是基于臨床護理專家的實踐模式，要求5 年以上的工作經(jīng)驗和碩士以上學歷，臨床護理顧問要提供專業(yè)的皮膚護理、健康教育、參與多學科團隊會議，結(jié)果顯示，避免和減少了病人不必要的臨床就診，不良反應(yīng)減少，靶向治療的停藥率從48%降至20%。這對臨床護士有很大的啟示，臨床需要培訓專業(yè)的護士協(xié)助病人管理不良反應(yīng)，提供皮膚支持性照護來優(yōu)化病人治療依從性和治療效果。腫瘤皮膚護士的角色正在演變，臨床仍需要做很多工作來確認這個專業(yè)角色，包括工作范圍和標準說明、核心能力的開發(fā)和培養(yǎng)、角色劃分和資質(zhì)認證。此外，此類護理模式有利于醫(yī)療服務(wù)的可及性，有助于增強病人的參與感及其對治療護理的了解。

4.3 護士主導(dǎo)的不良反應(yīng)干預(yù) 護士主導(dǎo)的護理模式是指在對某類病人的干預(yù)過程中，護士依據(jù)病人病情、行為自理能力和實際需求，制定、落實切實可行的護理方案，進行全程、全面、連續(xù)的護理活動，起到主導(dǎo)作用[42]。病人對護士主導(dǎo)的干預(yù)有更好的接受性，以護士主導(dǎo)的臨床管理方案在多個醫(yī)學學科受到重視。現(xiàn)階段，以護士主導(dǎo)的靶向藥物不良反應(yīng)管理的參與者包括醫(yī)生、護士、病人及家屬。雷奕等[43]進行隨機對照試驗，對干預(yù)組病人實施護士主導(dǎo)的不良反應(yīng)管理，通過隨訪、健康指導(dǎo)、監(jiān)測和記錄不良反應(yīng)，對出現(xiàn)的問題給予針對性解決措施，結(jié)果顯示，病人不良反應(yīng)發(fā)生率降低，生活質(zhì)量和社會功能均改善。護士主導(dǎo)的管理模式的實質(zhì)是在充分利用專業(yè)醫(yī)療資源的基礎(chǔ)上，通過癥狀管理達到保障用藥安全，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生風險，提高用藥依從性，減少不良疾病轉(zhuǎn)歸的目的。因此，加強腫瘤?？谱o士靶向治療相關(guān)知識的規(guī)范化培訓，護士應(yīng)更直接、更深入地對靶向治療病人實施全程藥物使用監(jiān)護，幫助病人了解用藥過程中各種不良反應(yīng)的癥狀和防治、處理措施，了解不良反應(yīng)發(fā)生時如何尋求有效的醫(yī)療支持，幫助病人從治療中受益。4.4 多學科干預(yù) 趙云等[44]對晚期腎癌病人實施多學科協(xié)作干預(yù)，多學科團隊包括護士、醫(yī)生、藥劑師、營養(yǎng)師和心理咨詢師，團隊成員共同制訂靶向藥物不良反應(yīng)記錄本，講解皮膚不良反應(yīng)的癥狀和處理方法，建立微信群便于病人隨時咨詢并進行居家隨訪和門診隨訪，指導(dǎo)病人應(yīng)用治療皮膚反應(yīng)的藥物，結(jié)果顯示，病人不良反應(yīng)發(fā)生率降低，3 級以上的皮膚不良反應(yīng)減少，因不良反應(yīng)減藥、停藥和更換藥物的情況減少。多學科協(xié)作干預(yù)中，團隊成員通過知識和技能互補，為病人提供全面的治療、咨詢和高質(zhì)量的護理，彌補了傳統(tǒng)護理模式限于電話隨訪和口頭宣教、護理人員自身知識和技能的局限性對病人出現(xiàn)的問題不能及時進行有效干預(yù)的不足。提示在管理靶向治療皮膚不良反應(yīng)時開展多學科綜合管理的必要性，應(yīng)根據(jù)需要組建多學科團隊，明確團隊每位成員的職責，出現(xiàn)不良反應(yīng)時，相關(guān)專業(yè)人員可根據(jù)病人需求和自己專業(yè)知識盡早給予專業(yè)干預(yù)。

5 小結(jié)與展望

靶向治療可提升癌癥病人的治療效果，病人的生存率和腫瘤緩解率提升，中位生存期和無進展生存期延長，但長期服藥可導(dǎo)致不良反應(yīng)，其中以皮膚不良反應(yīng)最常見。對皮膚不良反應(yīng)的識別、評估，了解其發(fā)生機制和發(fā)展階段，制定個體化、科學性強、效果良好的干預(yù)方案十分必要。未來的研究可進一步探索靶向治療皮膚不良反應(yīng)問卷的研制、皮膚不良反應(yīng)的監(jiān)測和風險預(yù)測、腫瘤皮膚?？谱o士的培訓、基于網(wǎng)絡(luò)移動平臺的教育和管理模式以及多學科綜合管理等尚需完善的問題。