喬 玲，馮 強(qiáng)，張艷敏

1.邯鄲市人民醫(yī)院，河北056001；2.邯鄲市中心醫(yī)院

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的85%，是臨床最常見的惡性腫瘤之一，其致死率位居世界腫瘤相關(guān)病因的首位[1]。有資料顯示，盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在NSCLC 病人的治療中已經(jīng)取得了一定的成效，然而在長期的治療過程中，NSCLC 病人不僅要承受癌癥帶來的生理方面的痛苦，還要承受腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等帶來的擔(dān)心與恐懼，以及因輔助治療而產(chǎn)生的脫發(fā)、惡心嘔吐等不良反應(yīng)[2-3]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國惡性腫瘤病人中焦慮和抑郁的發(fā)病率分別為32%～40%和25.8%～58.0%，是常見的心理健康問題，而且可能會影響治療的依從性和癌癥的治療效果，增加額外的健康支出，導(dǎo)致病人的生活質(zhì)量下降[4-5]。此外，過度的焦慮、抑郁可削弱人體的心理承受能力，降低免疫功能，從而影響癌癥預(yù)后[6-7]。目前，針對術(shù)后NSCLC 病人，焦慮、抑郁的風(fēng)險(xiǎn)因素以及對于預(yù)后的影響相關(guān)研究較少。因此，本研究對316 例接受手術(shù)切除的NSCLC 病人進(jìn)行分析，旨在探究NSCLC 病人術(shù)后焦慮抑郁的患病率和風(fēng)險(xiǎn)因素，以及其與生存預(yù)后的關(guān)聯(lián)情況，以便有針對性地給予心理疏導(dǎo)，提高病人術(shù)后生活質(zhì)量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究連續(xù)性納入316 例在2014 年1 月―2016 年12 月于我院接受手術(shù)切除的NSCLC 病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)確診為原發(fā)NSCLC 病人；年齡≥18 歲；無其他惡性腫瘤史或嚴(yán)重感染史；肝、腎、凝血功能正常；近3 個(gè)月內(nèi)沒有接受過抗焦慮或抗抑郁治療；無認(rèn)知損害或者神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可以正確理解并完成日常評估量表；無嚴(yán)重的心腦血管疾病（如無法控制的高血壓、心律不齊或者不穩(wěn)定心絞痛）。此外納入2016 年9 月―2017 年3 月在我院進(jìn)行健康體檢的300 例年齡、性別與NSCLC 病人相匹配的健康受試者作為健康對照組。所有的健康對照者年齡均≥18 歲，無惡性腫瘤或者嚴(yán)重感染史，體檢報(bào)告中生化指標(biāo)無明顯異常，無嚴(yán)重的心腦血管疾?。ㄈ鐭o法控制的高血壓、心律不齊或者不穩(wěn)定心絞痛）。本研究經(jīng)我院倫理審查委員會批準(zhǔn)，所有的程序均按照赫爾辛基宣言進(jìn)行。入組前所有受試者或其監(jiān)護(hù)人均已簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)收集及評估 入組后對病人的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、慢性伴隨性疾病及腫瘤特征進(jìn)行記錄。同時(shí)于病人出院時(shí)采用醫(yī)院焦慮抑郁量表-焦慮（Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety，HADS-A）評估病人焦慮狀態(tài)；采用醫(yī)院焦慮抑郁量表-抑郁（Hospital Anxiety and Depression Scale-Depression，HADS-D）評估病人抑郁狀態(tài)。HADS-A 和HADS-D 量表均包括7 個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目分值為0～3 分，總分為21 分。根據(jù)HADS-A 和HADS-D 總分，焦慮和抑郁程度分為4 個(gè)等級：總分＜7 分為無焦慮或者無抑郁；總分7～10分為輕度焦慮或輕度抑郁；總分11～14 分為中度焦慮或中度抑郁；總分＞14 分為重度焦慮或重度抑郁[8]。同時(shí)采用HADS-A 和HADS-D 量表對健康對照者入組時(shí)的焦慮和抑郁狀態(tài)進(jìn)行評估。

1.3 隨訪 術(shù)后病人根據(jù)臨床情況和主治醫(yī)師的建議接受合適的治療方案。所有病人持續(xù)隨訪至36 個(gè)月或病人死亡，最后隨訪截止日期為2019 年12 月31 日。根據(jù)隨訪數(shù)據(jù)對病人無病生存期（disease-free survival,DFS）和總體生存期（overall survival, OS）進(jìn)行評估。DFS 定義為從病人接受手術(shù)至病人疾病復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間；OS 定義為從病人接受手術(shù)至病人死亡的時(shí)間。失訪病人以最后一次得知其疾病復(fù)發(fā)狀態(tài)或生存狀態(tài)的時(shí)間作為刪失值納入分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 進(jìn)行分析。所有的圖片采用GraphPad Prism 7.00 軟件(GraphPad Software Inc, San Diego,California,USA) 進(jìn)行繪制。正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）形式描述,組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)、四分位數(shù)描述，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)、百分比的形式描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。無病生存期和總體生存期采用Kaplan-Meier曲線描述，兩組間無病生存期和總體生存期的比較采用Logrank 檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 納入的316 例病人，年齡（61.0±10.0）歲，其中男230 例（72.8%），女86 例（27.2%）；有吸煙史者173 例（54.7%），有飲酒史的病人122 例（38.6%）；已婚病人222 例（70.2%），單身病人34 例（10.8%），離婚或者喪偶病人60 例（19.0%）；術(shù)前在職113 例（35.8%），失業(yè)203 例（64.2%）；小學(xué)及以下學(xué)歷29 例（9.2%），中 學(xué)141 例（44.6%），本 科115 例（36.4%），碩士及以上31 例（9.8%）；合并高血壓病人115 例（36.4%），高血脂病人89 例（28.2%），糖尿病病人66 例（20.9%）；腫瘤高分化病人64 例（20.3%），中分化病人172 例（54.4%），低分化病人80 例（25.3%）；腫 瘤 直 徑（5.4±2.1）cm；有 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移109 例（34.5%）；TNM 分期Ⅰ期病人96 例（30.4%），Ⅱ期病人114 例（36.1%），Ⅲ期病人106 例（33.5%）。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）為6.6（2.9，21.1）ng/mL。納入健康對照者300 人，年齡（59.8±11.9）歲；男200 人（66.7%），女100 人（33.3%），年齡和性別與NSCLC 病人比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 NSCLC 病人焦慮、抑郁患病率和嚴(yán)重程度 焦慮狀態(tài)評估結(jié)果顯示，NSCLC 病人中，HADS-A 評分為（8.0±3.9）分，對照組為（4.7±2.8）分，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.961,P＜0.001）；NSCLC 病人焦慮者占52.2%，對照組占14.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=98.746,P＜0.001）；NSCLC 病人重度、中度、輕度焦慮者分別占9.1%、42.2%、48.5%，對照組為0、20.9%、79.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=2 395.000, P＜0.001）。抑郁狀態(tài)評估結(jié)果顯示，NSCLC 病人中，HADS-D 評分為（7.3±3.5）分，對照組為（4.2±2.6）分，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.602,P＜0.001）；NSCLC 抑郁病人占41.5%，對照組為10.0%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=78.877,P＜0.001）；NSCLC 病人重度、中度、輕度抑郁者分別占8.4%、33.6%、58.0%，對照組為0、13.3%、86.7%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=1 380.000,P=0.003），均高于健康對照者。見圖1。

圖1 NSCLC 病人和健康對照者中焦慮和抑郁狀態(tài)比較（A為HADS-A評分，B為焦慮發(fā)生率，C為焦慮嚴(yán)重程度，D為HADS-D評分，E為抑郁發(fā)生率，F(xiàn)為抑郁嚴(yán)重程度）

2.3 焦慮風(fēng)險(xiǎn)因素分析 NSCLC 焦慮病人和NSCLC 無焦慮病人特征比較顯示，性別、婚姻狀況、糖尿病、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期對NSCLC 病人的焦慮發(fā)生有影響。見表1。

表1 NSCLC 焦慮病人和NSCLC 無焦慮病人特征比較 單位：例（%）

2.4 抑郁風(fēng)險(xiǎn)因素分析 NSCLC 抑郁病人和NSCLC 無抑郁病人特征比較顯示，婚姻狀況、教育水平、糖尿病、腫瘤分化程度、TNM 分期對NSCLC 病人的抑郁發(fā)生有影響。見表2。

表2 NSCLC 抑郁病人和NSCLC 無抑郁病人特征比較 單位：例（%）

2.5 焦慮病人與無焦慮病人的Kaplan-Meier 生存曲線比較 焦慮和無焦慮的NSCLC 病人在隨訪結(jié)束時(shí)分別有94 例（57.0%）和101 例（66.9%）無病生存，以及115 例（70.0%）和118 例（78.1%）存活。此外，焦慮NSCLC 病人無病生存率較無焦慮NSCLC 病人更低（χ2=4.617，P=0.032）；焦慮NSCLC 病人總體生存率較無焦慮NSCLC 病人較低（χ2=3.872，P=0.049）。這表明焦慮與NSCLC 病人術(shù)后較差的生存預(yù)后相關(guān)。見圖2。

圖2 焦慮與無焦慮NSCLC 病人無病生存率和總體生存率的生存曲線

2.6 抑郁病人與無抑郁病人的Kaplan-Meier 生存曲線比較 抑郁和無抑郁的NSCLC 病人在隨訪結(jié)束時(shí)分別有72 例（55.0%）和123 例（66.5%）無病生存，以及89 例（67.9%）和144 例（77.8%）存活。此外，抑郁NSCLC 病人無病生存率較無抑郁NSCLC 病人更短（χ2=4.913，P =0.027）；抑郁NSCLC 病人總體生存率較無抑郁NSCLC 病人較低（χ2=4.373，P =0.037）。這表明抑郁與NSCLC 病人術(shù)后較差的生存預(yù)后相關(guān)。見圖3。

圖3 抑郁與無抑郁NSCLC 病人無病生存率和總體生存率的生存曲線

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC 病人術(shù)后的焦慮、抑郁比例和嚴(yán)重程度相較于健康對照者均增高；NSCLC 病人中，性別、婚姻狀況、糖尿病、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期對術(shù)后焦慮的發(fā)生有影響，而婚姻狀況、教育水平、糖尿病、腫瘤分化程度、TNM 分期對術(shù)后抑郁的發(fā)生有影響；焦慮、抑郁與較差的無病生存率和總體生存率相關(guān)。

有研究結(jié)果顯示，由于肺癌病人在癌癥診斷治療過程中會有嚴(yán)重的生理不適和心理的打擊，因而常伴有明顯的心理變化，甚至產(chǎn)生焦慮、抑郁等心理問題[9-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，52.2%和41.5%的術(shù)后NSCLC病人存在焦慮、抑郁，且焦慮、抑郁病人比例與嚴(yán)重程度明顯高于健康對照者，這與之前的研究結(jié)果[9-10]一致?？赡茉?yàn)椋孩傩g(shù)后病人生活自理能力的下降、因癌癥治療產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)壓力以及術(shù)后社交往來、工作等方面能力的降低都將導(dǎo)致術(shù)后NSCLC 病人焦慮、抑郁的風(fēng)險(xiǎn)加大。②有研究表明，在癌癥病人中，焦慮、抑郁情緒與疼痛程度呈明顯的正相關(guān)，且NSCLC 本身及其治療都可能導(dǎo)致難以承受的胸痛癥狀，此外，NSCLC 病人還伴隨嚴(yán)重咳嗽、咳痰咯血以及胸悶氣短等癥狀，這些都將增加焦慮、抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。

有研究發(fā)現(xiàn)，包括病人腫瘤特征、社會人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征在內(nèi)的許多因素都將影響肺癌病人焦慮、抑郁的產(chǎn)生[4,10,14]。例如，胸廓切開術(shù)與開胸術(shù)后肺癌病人焦慮的發(fā)生呈正相關(guān)，而胸廓切開術(shù)、術(shù)后呼吸困難、劇痛、糖尿病為開胸術(shù)后肺癌病人抑郁的危險(xiǎn)因素[14]。另外，有研究表明，年齡、是否接受外科手術(shù)、是否接受放療與肺癌病人的焦慮有相關(guān)性，而年齡、是否接受外科手術(shù)、是否是晚期癌癥與肺癌病人的抑郁有相關(guān)性[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC 病人術(shù)后焦慮的風(fēng)險(xiǎn)因素包括性別、婚姻狀況、糖尿病、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期；而NSCLC 病人術(shù)后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)因素包括婚姻狀況、教育水平、糖尿病、腫瘤分化程度、TNM 分期?？赡茉?yàn)椋孩倥韵噍^于男性更易于因外界環(huán)境的劇烈變化而產(chǎn)生心理波動，因而在面對癌癥切除術(shù)后，對現(xiàn)實(shí)的接受和順應(yīng)性較差，容易產(chǎn)生焦慮情緒；②單身、離婚/喪偶的病人，由于缺乏配偶的心理疏導(dǎo)，因而更加難以重獲自我認(rèn)同感，并難以融入社會生活中，從而更加易感焦慮抑郁；③文化程度水平較高的病人對疾病有更深入全面的認(rèn)識，并且能夠進(jìn)行自我心理疏導(dǎo)，因此小學(xué)以下文化程度的病人易感焦慮、抑郁；④而對于患有糖尿病并發(fā)癥的病人，由于糖尿病引起一系列并發(fā)癥如糖尿病性腦血管病變、周圍神經(jīng)病變、人體代謝紊亂等，且糖尿病病人需控制血糖、血壓，會增加病人的心理壓力，增加焦慮、抑郁的可能；⑤腫瘤低分化、較大腫瘤直徑（＞5 cm）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、較高TNM 分期意味著NSCLC 病人疾病的嚴(yán)重程度較高，會給病人帶來更大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)開銷，因而易感焦慮、抑郁情緒。

此外，有研究表明，焦慮、抑郁的產(chǎn)生將對肺癌病人的日常生活、家庭、工作造成巨大的威脅，使得生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，并造成不良預(yù)后[9,11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，在接受手術(shù)切除的NSCLC 病人中，焦慮、抑郁與較差的無病生存率和總體生存率相關(guān)?？赡艿脑?yàn)椋孩儆捎诮箲]、抑郁，術(shù)后NSCLC 病人的依從性較差，從而影響其治療效果；②有關(guān)心理神經(jīng)免疫學(xué)的研究表明，抑郁伴隨的心理壓力會抑制人體免疫反應(yīng)，從而減緩NSCLC 病人術(shù)后的恢復(fù)，導(dǎo)致較差的預(yù)后[15-16]；③抑郁會激活交感神經(jīng)黏著斑激酶信號通路，促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，引起不良預(yù)后[17]。

本研究存在的缺陷：本研究為單中心研究，未來需要多中心研究來進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果；所有NSCLC 病人的隨訪期為36 個(gè)月或死亡，而探究焦慮、抑郁的長期影響仍需更長時(shí)間的隨訪；本研究用于腫瘤病人焦慮、抑郁研究的量表為HADS，雖然其中文版本經(jīng)檢驗(yàn)，信效度均較高，然而單一量表可能會導(dǎo)致評估偏差。

4 小結(jié)

術(shù)后焦慮、抑郁患病率和嚴(yán)重程度均較健康對照者更高，婚姻狀況、糖尿病、腫瘤分期和分化程度對NSCLC 病人焦慮、抑郁的發(fā)生有影響。此外，NSCLC病人術(shù)后、焦慮抑郁可預(yù)測其不良生存預(yù)后。