郭 雷, 李 艷, 盧立慧, 常 穎, 王文鵬, 高吉照

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 兒科, 江蘇 徐州, 221002)

急性白血病(AL)是兒童最常見的血液腫瘤疾病，隨著對(duì)兒童AL認(rèn)知的不斷加深及化療方案的不斷改善，兒童AL預(yù)后極大改善[1-2]。AL具有起病急、化療強(qiáng)度高等特點(diǎn)，兒童AL死亡率仍很高。本研究總結(jié)2015年1月—2019年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的53例在院死亡AL患兒的臨床資料，探討AL患兒死亡危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月—2019年12月本院151例AL患兒的臨床資料，其中死亡53例。所有患兒均經(jīng)白血病骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫分型等明確診斷，符合AL診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。依據(jù)FAB分型標(biāo)準(zhǔn)將患兒分為急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)。依據(jù)死亡時(shí)間將患兒分為早期死亡組(確診后30 d內(nèi)死亡)和非早期死亡組。早期死亡組23例，男15例，女8例，年齡(4.03±4.10)歲, ALL 14例, AML 9例; 非早期死亡組30例，男23例，女7例，年齡(6.37±4.24)歲, ALL 24例, AML 6例。2組患兒性別、年齡及FAB分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。排除院外死亡、與本院化療方案不同而致死亡等患兒。所有死亡病例均經(jīng)科內(nèi)討論。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

早期死亡組初診外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)為(1.7～775.5)×109/L, 其中WBC<100.0×109/L者9例, WBC≥100.0×109/L者14例; 血清乳酸脫氫酶(LDH)水平為220.0～14 831.0 U/L, 其中21例患兒高于正常水平; 血清鐵蛋白(SF)水平為106.8～17 388.0 U/L, 其中14例患兒高于正常水平。非早期死亡組初診外周血WBC為(0.7～507.9)×109/L, 其中WBC<100.0×109/L者24例, ≥100.0×109/L者6例; 血清LDH水平為218.0～12 470.0 U/L, 其中20例患兒高于正常水平; 血清SF水平為100.8～8 900.0 U/L, 其中21例患兒高于正常水平。

1.3 治療方案

ALL患兒按照CCCG-ALL-2015方案化療, AML患兒按CCLG-2015-AML方案化療。目前, CCCG-ALL-2015和CCLG-2015-AML正處在多中心研究總結(jié)階段，還未形成指南或診療建議?；熯^(guò)程中給予伏立康唑或泊沙康唑預(yù)防真菌感染，出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱時(shí)，在病原菌未明確前積極給予第4代頭孢或碳青霉烯類抗感染治療，病原菌明確后依據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)用藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患兒死亡情況比較

151例AL患兒中死亡53例，其中早期死亡組死亡23例(43.40%), 包括ALL 14例(60.87%)和AML 9例(39.13%); 非早期死亡組死亡30例(56.60%), 包括ALL 24例(80.00%)和AML 6例(20.00%)。2組患兒死亡情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.35,P=0.13)。非早期死亡組中難治性AL 2例(6.67%), 完全緩解AL 4例(13.33%), 復(fù)發(fā)AL 24例(80.00%)。

2.2 2組死亡原因分析

早期死亡組以多器官功能障礙綜合征(MODS)和感染為主要死亡原因; 非早期死亡組以感染和出血為主要死亡原因, 2組死亡原因差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。15例因出血死亡的AL患兒中, 1例為消化道出血，其他均為顱內(nèi)出血。

2.3 感染死亡病因分布

細(xì)菌性敗血癥是2組患兒感染死亡的主要原因，但2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。10例因細(xì)菌性敗血癥死亡的AL患兒中，早期死亡組3例，其中1例為金黃色葡萄球菌, 2例為大腸埃希菌; 非早期死亡組7例，其中4例大腸埃希菌, 1例銅綠假單胞菌和嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌, 1例銅綠假單胞菌, 1例為肺炎克雷伯菌。見表2。

表2 AL死亡患兒感染性疾病分布

2.4 死亡相關(guān)因素分析

對(duì)性別、外周WBC、血清LDH、血清SF、年齡分組及FAB分型等可能影響患兒死亡單位因素進(jìn)行量化，采用χ2檢驗(yàn)對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行單因素方差分析，將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)如年齡、外周WBC、血清LDH作為自變量，生存與否作為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡<1歲、外周WBC≥100.90×109/L、血清LDH≥240.0 U/L為兒童AL死亡的高危因素(P<0.05), 見表3。

表3 兒童AL死亡病例可能危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

許鳳玲等[4]報(bào)道，早期死亡為兒童AL死亡主要時(shí)期，而本研究中兩組死亡情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 與文獻(xiàn)報(bào)道不一致。分析其原因可能為: ① 近年來(lái)人們更加注重支持治療，在初始誘導(dǎo)治療階段積極防治MODS、感染及出血等; ② 非早期死亡組復(fù)發(fā)死亡病例24例(80%), 占大多數(shù)，其中復(fù)發(fā)后放棄和化療緩解后因經(jīng)濟(jì)原因不能行骨髓移植致再次復(fù)發(fā)死亡達(dá)到54.17%(13/24)。

曾星[5]報(bào)道感染和出血是導(dǎo)致AL患兒死亡的2個(gè)主要因素，與本研究非早期死亡組死亡原因一致，而本研究早期死亡組MODS導(dǎo)致的死亡率高于非早期死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 是導(dǎo)致早期死亡的主要原因。早期死亡組的23例患兒中, WBC≥100.0×109/L者共14例, 9例在治療初期發(fā)生了MODS, 考慮與高白細(xì)胞淤滯癥有關(guān)。高WBC白血病具有發(fā)病急、病情進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，早期易并發(fā)腎功能衰竭、高鉀血癥、肺出血而危及生命，病死率高，是導(dǎo)致AL死亡的高危因素[6]。對(duì)于高WBC白血病患兒，早期大劑量水化、防治高尿酸血癥、維持酸堿平衡、糾正電解質(zhì)紊亂、發(fā)生腎衰竭時(shí)及時(shí)行血液透析治療等可以降低AL患兒早期死亡率[7]。

感染是造成AL患兒死亡的主要原因[8]。本研究結(jié)果顯示，細(xì)菌性敗血癥是2組患兒感染死亡的主要原因，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 與文獻(xiàn)[9]報(bào)道相一致。分析10例細(xì)菌性敗血癥致死患兒的病原菌發(fā)現(xiàn)，革蘭氏陰性菌9例，革蘭氏陽(yáng)性菌1例，以革蘭氏陰性菌為主，且主要為大腸埃希菌感染，與閆晨華等[10]報(bào)道一致。NEWELL L F等[11]研究顯示，近年來(lái)侵襲性真菌感染死亡率呈上升趨勢(shì)，與本研究結(jié)果不一致，分析原因可能與化療過(guò)程中應(yīng)用伏立康唑或泊沙康唑預(yù)防性抗真菌治療等有關(guān)。

浙江省登記了2000—2009年AL發(fā)病與死亡情況并分析指出, 1歲以下是AL死亡高峰年齡段，與本研究結(jié)果相一致[12]。嬰兒白血病為特殊白血病類型，具有年齡小、抵抗力差、腫瘤負(fù)荷重、初診時(shí)疾病進(jìn)展快、易復(fù)發(fā)、死亡率高等特點(diǎn)，文獻(xiàn)[13]報(bào)道其5年無(wú)事件生存率(EFS)為23%～51%, 明顯低于其他ALL患兒5年EFS的85%。AL患兒因腫瘤細(xì)胞分泌LDH及腫瘤細(xì)胞壞死時(shí)LDH釋放入血等因素，導(dǎo)致外周血中LDH升高[14]。LDH水平越高，腫瘤負(fù)荷越重，病情進(jìn)展越快，復(fù)發(fā)率及死亡率就越高[15], 回歸分析顯示血清LDH是兒童AL死亡的危險(xiǎn)因素。楊希茹等[16]研究顯示，血清LDH可作為疾病進(jìn)展、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后評(píng)估的重要參考指標(biāo)。

綜上所述，本研究中兒童AL早期死亡以MODS和感染為主，而非早期死亡以感染和出血為主。細(xì)菌性敗血癥為感染死亡的主要原因，且以革蘭氏陰性菌感染為主。嬰兒白血病、高WBC及血清高LDH水平是AL患兒死亡的高危因素。