胡純嚴(yán) ，胡良平 ，2*

（1.軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學(xué)專業(yè)委員會，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927@163.com）

在流行病學(xué)研究或臨床研究中，為了較快地找到可能導(dǎo)致某種疾病發(fā)生的原因，研究者需要開展“病例對照研究”。也就是找到與病例組條件接近的對照組，基于臨床專業(yè)知識，提出各種可能導(dǎo)致所研究疾病發(fā)生的全部可疑因素，回顧性調(diào)查病例組與對照組受試對象接觸各種可疑因素的情況，計算并比較兩組受試對象接觸各種可疑因素的比例，從而為確定導(dǎo)致所研究疾病發(fā)生的可能危險因素提供線索。

若假定每個可疑危險因素只分為“接觸”與“未接觸”兩個水平，此時，基于病例對照設(shè)計所收集的資料就可以簡化成“病例對照設(shè)計四格表資料（參見下文表1和表2）”。對其進(jìn)行統(tǒng)計分析主要包括兩個方面：其一，檢驗(yàn)“患病與否”與“接觸與否”之間是否存在關(guān)聯(lián)性（所需要的統(tǒng)計分析方法與處理橫斷面設(shè)計四格表資料的統(tǒng)計分析方法相同，參見文獻(xiàn)［1］）；其二，檢驗(yàn)“優(yōu)勢比（Odds ratio，OR）是否等于1”。本文著重介紹優(yōu)勢比的概念、對總體OR的Mantel-Haenszel’s χ2檢驗(yàn)（簡稱 MH χ2檢驗(yàn)）、對總體OR的區(qū)間估計方法以及使用SAS和R軟件實(shí)現(xiàn)計算的方法。

1 病例對照設(shè)計的概念及其四格表資料的實(shí)例

1.1 概念

所謂“病例對照設(shè)計”，就是依據(jù)專業(yè)知識和基本常識，提出一些“重要的非試驗(yàn)因素（如年齡、性別、職業(yè)、生活環(huán)境、生活方式等）”，針對現(xiàn)有“病例組”具備的條件，尋找在前述重要的非試驗(yàn)因素方面與“病例組”非常接近但未患所研究疾病的另一組人群，他們被稱為“對照組”；再依據(jù)專業(yè)知識，提出一些可能導(dǎo)致所研究疾病發(fā)生的“可疑影響因素”，讓前述提及的兩組受試對象回憶之前是否接觸過這些“可疑影響因素”。于是，計算出兩組人群對每種“可疑影響因素”的“接觸比例”，進(jìn)而依據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理對其進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。

1.2 病例對照設(shè)計四格表資料的表達(dá)模式

從前面的“概念”可知，在病例對照設(shè)計資料的收集過程中，先有“患病”與“未患病”的結(jié)果分檔，后有“接觸危險因素（簡稱‘接觸’）”與“未接觸危險因素（簡稱‘未接觸’）”的原因分組，故其四格表資料的表達(dá)模式見表1。

表1 n個受試對象病例對照研究結(jié)果的表達(dá)模式

1.3 實(shí)例

【例1】在文獻(xiàn)［2］中，作者根據(jù)MINI 5.0中文版自殺模塊判斷未治療抑郁障礙患者有無自殺風(fēng)險，共6個條目，評分范圍0～33分。評分＜6分為無自殺風(fēng)險，評分≥6分為有自殺風(fēng)險。假定作者收集資料時，首先關(guān)注的是“是否伴有精神病性癥狀”，并將其視為“結(jié)果變量”。在此基礎(chǔ)上，對“有精神病性癥狀”與“無精神病性癥狀”的兩組受試對象進(jìn)行回顧性調(diào)查或測量，從而獲得兩組受試對象中各自“有自殺風(fēng)險者所占的比例”，具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 未治療抑郁障礙患者“有無精神病性癥狀”與“有無自殺風(fēng)險”之間關(guān)系的調(diào)查結(jié)果

對表2資料進(jìn)行統(tǒng)計分析涉及以下兩個問題：①“有無精神病性癥狀”與“有無自殺風(fēng)險”之間是否存在獨(dú)立性；②“有精神病性癥狀”與“無精神病性癥狀”的優(yōu)勢比是否等于1。

【統(tǒng)計分析方法的選擇】回答第1個問題，可選用“Pearson’sχ2檢驗(yàn)”或“校正的 Pearson’sχ2檢驗(yàn)”或“似然比χ2檢驗(yàn)”或“Fisher’s精確檢驗(yàn)”。因?yàn)檫@些檢驗(yàn)方法所對應(yīng)的零假設(shè)均為“兩屬性變量互相獨(dú)立”；回答第2個問題，需要先計算“OR”，然后選用“Mantel-Haenszel’sχ2檢驗(yàn)”，該檢驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)為：“H0：OR=1，H1：OR≠1”。因?yàn)?MHχ2檢驗(yàn)所對應(yīng)的零假設(shè)為“優(yōu)勢比等于1”。

1.4 獨(dú)立性檢驗(yàn)方法

雖然病例對照設(shè)計四格表資料中的兩個變量有“原因變量”與“結(jié)果變量”之分，但在回答兩變量之間是否存在“獨(dú)立性”時，仍可將其視為“兩屬性變量”之間關(guān)系的研究問題，故可采用的統(tǒng)計分析方法與橫斷面設(shè)計四格表資料是完全相同的，具體方法參見文獻(xiàn)［1］。因篇幅所限，此處不再贅述。

2 優(yōu)勢比的概念、假設(shè)檢驗(yàn)與區(qū)間估計

2.1 概念

OR是兩個人群odd值之比值［3-4］，這兩個人群分別受到一個可疑危險因素兩個水平（例如接觸與未接觸）的影響。具體地說，OR是病例組的“odd病例”與對照組的“odd對照”之比，它揭示了“危險因素的兩個水平”在兩組中的相對作用強(qiáng)度大小。若OR＞1，表明“危險因素”對“病例組”的影響大于對“對照組”的影響；反之亦然。OR的計算公式如下：

前提條件：兩個人群應(yīng)處于相同的地理環(huán)境之中，生活在相同的時間區(qū)間內(nèi)；每個人群都有足夠大的樣本含量（兩個人群的樣本含量之差越小越好）；對照組在一切重要的非試驗(yàn)因素方面與病例組越接近越好；應(yīng)避免帶有誘導(dǎo)性的提問；應(yīng)盡可能保證在回顧性調(diào)查過程中，每位受試對象通過回憶給出的回答越準(zhǔn)確越好。

2.2 假設(shè)檢驗(yàn)

OR是一個一般的樣本統(tǒng)計量，存在抽樣誤差，要想知道總體中的OR是否為1，就需要對其進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，即

對式（2）進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)所需要的檢驗(yàn)統(tǒng)計量為Mantel-Haenszel’s χ2，一般記為χ2MH，見下式：

2.3 區(qū)間估計

2.3.1 概述

由于OR是一個一般的樣本統(tǒng)計量，通常，人們需要知道與其對應(yīng)的總體參數(shù)所在的范圍，這就是總體優(yōu)勢比的區(qū)間估計問題。在SAS/STAT的FREQ過程中［5］，給出了三種置信區(qū)間的計算方法，即“漸近置信區(qū)間法（簡稱WALD法）”“評分置信區(qū)間法”和“精確置信區(qū)間法”［4-5］。

2.3.2 漸近置信區(qū)間法

OR的漸近100（1-α）%置信區(qū)間的計算公式：

在式（4）中，z是標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布曲線下左側(cè)面積為100（1-α/2）%處橫坐標(biāo)軸上的分位數(shù)；而v為對數(shù)優(yōu)勢比的方差，見下式：

2.3.3 評分置信區(qū)間法

滿足式（7）的所有θ值構(gòu)成OR的100（1-α）%置信區(qū)間。

2.3.4 精確置信區(qū)間法

基于Thomas和Gart提出的方法［5］，用迭代的方法求解下列兩個方程，可以獲得置信限的下限和上限值φ1和φ2：

3 病例對照設(shè)計四格表資料統(tǒng)計分析的軟件實(shí)現(xiàn)

3.1 問題與數(shù)據(jù)

【例2】沿用例1中的“問題與數(shù)據(jù)”，試完成下列4項任務(wù)：①檢驗(yàn)兩變量（即“有無精神病性癥狀”與“有無自殺風(fēng)險”）之間的關(guān)聯(lián)性；②計算優(yōu)勢比（OR）；③對OR進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，即“H0：OR=1，H1：OR≠1”；④對OR進(jìn)行區(qū)間估計。

3.2 基于SAS實(shí)現(xiàn)獨(dú)立性檢驗(yàn)、計算OR值及求其置信區(qū)間

所需要的SAS程序如下［5-6］：

【程序說明】第一個過程步對四格表資料進(jìn)行“關(guān)聯(lián)性或獨(dú)立性”檢驗(yàn)（包括檢驗(yàn)、校正檢驗(yàn)、檢驗(yàn)和Fisher’s精確檢驗(yàn)）；計算OR值，還包括對OR是否等于1的檢驗(yàn)。第二個過程步對四格表資料進(jìn)行“OR值計算”，并基于“漸近置信區(qū)間法（即WALD法）”求“OR值的95%置信區(qū)間”。第三個過程步對四格表資料進(jìn)行“OR值計算”，并基于“評分法”求“OR值的95%置信區(qū)間”。第四個過程步對四格表資料進(jìn)行“OR值計算”，并基于“精確置信區(qū)間法（簡稱精確法）”求“OR值的95%置信區(qū)間”。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】

第一部分，“關(guān)聯(lián)性或獨(dú)立性”檢驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 例1中病例對照設(shè)計四格表資料關(guān)聯(lián)性或獨(dú)立性檢驗(yàn)結(jié)果

第二部分，優(yōu)勢比的計算結(jié)果及其假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果：OR=4.0915，=5.7659，漸近概率=0.0163。

第三部分，基于三種方法估計總體優(yōu)勢比OR值的95%置信區(qū)間的結(jié)果如下。漸近法：［1.2190，13.7329］；評分法：［1.2704，13.0550］；精確法：［1.1022，18.6182］。

【結(jié)論】由表3結(jié)果可知，“有無精神病性癥狀”與“有無自殺風(fēng)險”之間是不獨(dú)立的，具體地說，“有精神病性癥狀”者比“無精神病性癥狀”者具有更大的“自殺風(fēng)險”，其OR=4.0915；總體中OR值的95%置信區(qū)間隨著計算方法的改變略有變化，即漸近法：［1.2190，13.7329］；評分法：［1.2704，13.0550］；精確法：［1.1022，18.6182］。

3.3 基于R實(shí)現(xiàn)獨(dú)立性檢驗(yàn)以及OR值的計算、假設(shè)檢驗(yàn)與區(qū)間估計

所需要的R程序如下［6-7］：

【程序說明】“＞”代表R軟件運(yùn)行環(huán)境中的“提示符”，上面的R程序中共有3個提示符，說明共有3個R語句；第一句將四格表資料組織成一個矩陣；第二句調(diào)用函數(shù)fisher.test（），此函數(shù)將采用Fisher’s精確檢驗(yàn)實(shí)現(xiàn)四格表資料的“獨(dú)立性檢驗(yàn)”，同時，還計算優(yōu)勢比OR的值，并采用精確法求總體OR值的95%置信區(qū)間；第三句調(diào)用函數(shù)chisq.test（），此函數(shù)將采用校正公式進(jìn)行Pearson’sχ2檢驗(yàn)（即實(shí)現(xiàn)兩屬性變量之間的獨(dú)立性檢驗(yàn)）。

【R主要輸出結(jié)果及解釋】

以上結(jié)果表明，采用Fisher’s精確檢驗(yàn)對四格表資料中兩屬性變量進(jìn)行獨(dú)立性檢驗(yàn)得到的結(jié)果為：P=0.02423，優(yōu)勢比OR=4.042456（注意：與前面基于SAS計算得出的OR=4.0915略有出入），基于精確法求得總體OR的95%置信區(qū)間為［1.1022，18.6130］。

以上為進(jìn)行了連續(xù)性校正的Pearson’s χ2檢驗(yàn)結(jié)果，即=4.551，P=0.0329。

【結(jié)論】參見前文SAS輸出結(jié)果及結(jié)論，此處從略。

4 討論與小結(jié)

4.1 討論

在SAS/STAT的FREQ過程中［5］，增加了一些新的方法求總體優(yōu)勢比OR值的置信區(qū)間，其中，精確置信限的計算方法計算得出的下限值與其他兩種方法計算的下限值比較接近，而上限值比其他兩種方法計算得出的上限值大得多，其原因有待進(jìn)一步查證。

“病例對照研究”是一種“由果溯因”的研究，它只能為探索疾病的“因果關(guān)系”提供線索，而不能提供確鑿的證據(jù)。原因主要有以下幾點(diǎn)：其一，很難保證兩組人群具有高度的可比性；其二，很難確定每位受試對象接觸可疑影響因素的強(qiáng)度（包括作用時間長短和作用量的大?。?；其三，很難保證每位受試對象回憶結(jié)果的準(zhǔn)確性；其四，很難保證真正的危險因素全部都被研究者提出來并加以研究。

在實(shí)際科研工作中，無論基于隊列研究設(shè)計還是病例對照研究設(shè)計收集的資料通常都是多因素多結(jié)局的資料，一般來說，常將多結(jié)局變量分解成一個一個的結(jié)局變量，但應(yīng)該將多個原因變量同時納入統(tǒng)計分析（即選用多重回歸分析或其他多因素統(tǒng)計分析），這樣不僅可以克服單因素分析的許多弊端，還有利于考察因素之間的交互作用是否對結(jié)果變量具有不可忽視的影響，使所獲得的結(jié)果和結(jié)論更可靠。

4.2 小結(jié)

本文交代了病例對照設(shè)計的概念、呈現(xiàn)了病例對照設(shè)計四格表資料的實(shí)例和模式，給出了優(yōu)勢比的概念、計算公式和區(qū)間估計方法；基于SAS和R軟件實(shí)現(xiàn)了對病例對照設(shè)計四格表資料的多種假設(shè)檢驗(yàn)及對優(yōu)勢比OR值的計算和區(qū)間估計，對軟件輸出的結(jié)果做出了解釋，并給出了統(tǒng)計結(jié)論和專業(yè)結(jié)論。