胡澤睿，徐明東，劉傳新

（濟寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，山東 濟寧 272067*通信作者：劉傳新，E-mail：liuchuanxin2003b@163.com）

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球抑郁癥患者已達3.5億。抑郁癥導(dǎo)致了全球7.64億的健康損失壽命年，這占到了全球疾病負(fù)擔(dān)的10%［1］。抑郁障礙導(dǎo)致個體情感受損、認(rèn)知功能障礙和持續(xù)數(shù)周乃至數(shù)年的嚴(yán)重心理社會功能損害。事實上，44%的患者對兩種以上的抗抑郁藥無應(yīng)答，33%的患者對4種以上的抗抑郁藥無應(yīng)答，這種疾病亞型被稱為難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD），其中約 30%的難治性抑郁癥患者一生中至少有一次自殺企圖［2］。于是，學(xué)者們開始研究使用有創(chuàng)操作如深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）等來治療難治性抑郁癥。DBS是指植入式脈沖發(fā)射器經(jīng)皮下導(dǎo)線向事先植入好的顱腦深部特定靶點電極發(fā)射脈沖信號的刺激過程［3］。本文就近年來深部腦刺激治療難治性抑郁癥的潛在治療機制、刺激靶點及治療效果評估的研究進展進行綜述，以期為DBS治療難治性抑郁癥的有效性提供事實基礎(chǔ)，推動國內(nèi)開展DBS治療難治性抑郁癥的多中心臨床試驗，為更多難治性抑郁癥患者帶去希望。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

由第一作者及第二作者采用自由詞+主題詞的檢索策略，分別對中文數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物文獻服務(wù)系統(tǒng)）和外文數(shù)據(jù)庫（PubMed、Web of Science）進行檢索，檢索時限：建庫至2021年1月14日。

1.1.2 檢索策略

中文檢索詞：重性抑郁障礙、重度抑郁癥、重癥抑郁癥、難治性抑郁癥、大腦深部電刺激、腦深部電刺激術(shù)、深部腦刺激法、深部腦電刺激法、深度腦刺激、深部腦刺激術(shù)、深部腦刺激、深部腦電刺激、腦深部電刺激術(shù)、腦深部電刺激。英文檢索詞：Deep Brain Stimulations、Electrical Stimulation of the Brain、Treatment-Resistant Depressive Disorder、treatment-Resistant Depressive Disorders、Refractory Depression、Refractory Depressions、Therapy-Resistant Depression、Therapy-Resistant Depression、Treatment Resistant Depressions。中文檢索式：（重性抑郁障礙or重度抑郁癥or重癥抑郁癥or難治性抑郁癥）and（大腦深部電刺激or腦深部電刺激術(shù)or深部腦刺激法or深部腦電刺激法or深度腦刺激or深部腦刺激術(shù)or深部腦刺激or深部腦電刺激or腦深部刺激術(shù)or腦深部刺激），共檢索出82篇中文文獻。英文檢索式：（（depressive disorder，treatment resistant［MeSH Terms］）OR（（（（treatment-resistant depress*［Title/Abstract］） OR （refractory depression*［Title/Abstract］））OR（therapy-resistant depression［Title/Abstract］））OR（treatment resistant depression*［Title/Abstract］）））AND（（deep brain stimulation［MeSH Terms］）OR（（deep brain stimulation*［Title/Abstract］）OR（electrical stimulation of the brain［Title/Abstract］））），共檢索出1 725篇英文文獻。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

由三位作者共同討論并制定文獻的納入排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①中英文文獻；②難治性抑郁癥相關(guān)文獻；③深部腦刺激相關(guān)文獻；④深部腦刺激治療難治性抑郁癥相關(guān)文獻；⑤已發(fā)表的文獻。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)的文獻；②會議摘要；③質(zhì)量較低的文獻。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評估

文獻篩選由三名作者共同完成：首先利用Endnote進行文獻去重；依次閱讀相關(guān)文獻標(biāo)題及摘要，去除與文章主題無關(guān)的文獻和會議摘要；對余下文獻進行全文閱讀，去除質(zhì)量較低的文獻，并由第三作者審閱。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻基本情況

初步共檢索出中英文文獻1 807篇，其中最早的文獻發(fā)表于2001年，最新文獻發(fā)表于2020年。對標(biāo)題、摘要及全文進行閱讀后，篩選出符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻共34篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 潛在治療機制

2.2.1 神經(jīng)元胞體及突觸的改變

早期對深部腦刺激的研究表明，電壓門控通道的阻滯、膜超極化、耗竭神經(jīng)遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放可能有助于短期內(nèi)抑制異常神經(jīng)元活動，部分解釋了抑郁癥患者短期癥狀緩解［4-7］，但這并不能解釋數(shù)月的刺激對患者抑郁癥狀改善的機制。Lujan等［8］提出，神經(jīng)突觸的可塑性改變可能是抑郁癥患者在長程治療過程中癥狀持續(xù)改善的原因。Shen等［9］對大鼠丘腦底核神經(jīng)元施加高頻刺激，觀察到神經(jīng)突觸可塑性改變，如長時程增強及長時程抑制，這為電刺激導(dǎo)致神經(jīng)突觸可塑性改變提供了實驗依據(jù)。Aldehri等［10］對小鼠進行為期7周的穹窿DBS，組織學(xué)檢測顯示小鼠海馬CA1及CA3亞區(qū)突觸素水平降低，發(fā)現(xiàn)穹窿DBS可導(dǎo)致神經(jīng)突觸可塑性改變，表現(xiàn)為長期抑制。此外，Pohodich等［11］對穹窿深部腦刺激術(shù)后的小鼠進行基因?qū)W檢測，從基因?qū)用孀C實深部腦刺激誘導(dǎo)大量神經(jīng)可塑性相關(guān)基因的表達、轉(zhuǎn)錄以及RNA剪切，生物通路分析顯示，表達蛋白與神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元形態(tài)改變以及突觸功能高度相關(guān)。但上述研究僅證實了電刺激導(dǎo)致神經(jīng)突觸可塑性改變，并未進一步闡明電刺激導(dǎo)致的可塑性改變與抑郁癥狀緩解的內(nèi)在聯(lián)系。

2.2.2 遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)改變

Pohodich等［11］將難治性抑郁癥患者死亡后的大腦組織中提取的下調(diào)表達基因數(shù)據(jù)庫同小鼠DBS術(shù)后上調(diào)表達基因庫相對比，發(fā)現(xiàn)325個基因中有17%的基因重疊率，此外，他們還比對了DBS術(shù)后小鼠的基因表達數(shù)據(jù)庫和使用氟西汀治療及體育運動后的基因表達數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)基因表達顯著重疊，提示DBS術(shù)后激活的基因轉(zhuǎn)錄程序與氟西汀及運動后激活的基因轉(zhuǎn)錄程序有部分相關(guān)。該實驗首次從遺傳學(xué)角度探討了DBS治療難治性抑郁癥的機制，并發(fā)現(xiàn)了其與部分藥物治療以及運動療法中的共同遺傳通路。目前針對DBS治療難治性抑郁癥的基因?qū)W機制研究尚少，該方向的研究結(jié)果將來可能成為DBS治療難治性抑郁癥的有力實驗證據(jù)。

此外，Papp等［12］分析DBS術(shù)后抑郁癥模型大鼠的基因?qū)W改變，實驗對象為Wistar大鼠和Wistar-Kyoto（WKY）大鼠。其中WKY大鼠被認(rèn)為是服用抗抑郁藥大鼠模型，類似于難治性抑郁癥患者［13］。兩組大鼠在DBS術(shù)后抑郁表現(xiàn)均得到改善，DBS逆轉(zhuǎn)了Wistar大鼠腹側(cè)海馬區(qū)中低表達的Egr1、Htr7、MMP-9基因水平，而WKY小鼠相關(guān)低表達基因未發(fā)生變化。提示DBS治療難治性抑郁癥可能存在尚未發(fā)現(xiàn)的特定基因通路，后續(xù)實驗需納入更多候選基因，以進一步揭示難治性抑郁癥的抗藥性，進而改進藥物治療以及DBS治療方案。

2.2.3 前額α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體（AMPARs）的激活及神經(jīng)調(diào)質(zhì)的釋放

Jiménez-Sánchez等［14］檢測了 DBS術(shù)后小鼠相關(guān)激活腦區(qū)以及腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)調(diào)質(zhì)的釋放水平，結(jié)果表明前額葉下緣谷氨酸外流導(dǎo)致AMPARs激活，刺激前額葉作用于腦干，從而增加前額葉皮質(zhì)中的5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素水平以達到抗抑郁效果。該實驗表明，AMPARs的受體激活是DBS發(fā)揮抗抑郁作用的充分必要條件，該區(qū)域目前作為DBS治療難治性抑郁癥的常用靶點之一，AMPARs或許可以作為DBS治療有效性的標(biāo)記物，仍需要相關(guān)臨床試驗證實。

2.2.4 皮層下及皮質(zhì)獎賞通路

內(nèi)側(cè)前腦束（MFB）與腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）是人類獎賞系統(tǒng)的重要皮層下結(jié)構(gòu)，在人類情感障礙（如抑郁、強迫）中也起到重要作用。Coenen等［15］通過彌散加權(quán)成像及白質(zhì)纖維束追蹤重建技術(shù)得到內(nèi)側(cè)前腦束的走行及投射范圍，包括額上區(qū)、額中回下部及外側(cè)眶額區(qū)，他們推測，刺激上外側(cè)內(nèi)側(cè)前腦束（slMFB）部位可能會激活進出VTA的上下行纖維以及相應(yīng)纖維投射區(qū)，即皮層及皮層下獎賞系統(tǒng)如眶前皮質(zhì)（OFC）及前額葉皮質(zhì)（PFC），從而改善抑郁癥狀。雖然小樣本臨床實驗提示slMFB-DBS的有效性［16］，但MFB與PFC/OFC區(qū)域的相關(guān)性仍需要更多的顯微解剖學(xué)證據(jù)支持。

2.2.5 神經(jīng)電生理改變

Ewing等［17］于2013年提出假說，DBS緩解精神疾病癥狀部分可能歸因于相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)電生理同步性增強。Jia等［18］研究中，電刺激抑郁癥模型大鼠的腹側(cè)前額葉皮層，術(shù)前局部場電位檢測示小鼠β波和γ波基線功率均低于正常對照組，術(shù)后大鼠腹側(cè)前額葉皮層及海馬區(qū)γ波及β波震蕩明顯增強，并出現(xiàn)同步性增強現(xiàn)象。據(jù)此推測，相關(guān)腦區(qū)的β波與γ波的同步性增強可能是DBS治療抑郁癥的機制之一。

2.2.6 促腎上腺皮質(zhì)激素、神經(jīng)生長因子及細(xì)胞因子水平改變

下丘腦-垂體-腎上腺素（HPA）軸異常亢進、腦神經(jīng)營養(yǎng)因子水平下降以及炎癥因子水平升高都在一定程度上導(dǎo)致了抑郁癥狀，均歸為抑郁障礙可能的病因。Dandekar等［19］對抑郁癥模型大鼠進行為期7天的內(nèi)側(cè)前腦束刺激，對比建模后與術(shù)后大鼠外周血、腦脊液及海馬等相關(guān)腦區(qū)中的促腎上腺皮質(zhì)激素、腦神經(jīng)生長因子及炎癥因子水平，結(jié)果表明DBS可以逆轉(zhuǎn)抑郁癥模型小鼠體內(nèi)下調(diào)的神經(jīng)營養(yǎng)因子、上調(diào)的促腎上腺皮質(zhì)激素以及部分過表達的炎癥因子，如 IL-1、Il-6、TNF-α及 IFN-γ。提示內(nèi)側(cè)前腦束是DBS的潛在靶點之一，DBS從抑制異常HPA軸、下調(diào)炎癥因子表達、促進腦神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌三個方面改善抑郁癥狀。該試驗從抑郁癥病因?qū)W角度出發(fā)，通過神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌三大交叉系統(tǒng)解釋了DBS治療難治性抑郁癥的相關(guān)作用機制。

2.3 作用靶點

2.3.1 常用靶點

神經(jīng)影像學(xué)及功能影像學(xué)研究顯示，抑郁癥患者大腦胼胝體扣帶回、杏仁核、海馬、韁核及腹內(nèi)側(cè)及背外側(cè)前額葉皮質(zhì)均出現(xiàn)了體積和功能的異常［20-21］。DBS治療抑郁癥的靶點選擇多依據(jù)上述神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)、神經(jīng)功能解剖學(xué)研究結(jié)果以及外科手術(shù)改善抑郁癥狀的經(jīng)驗。目前常用的臨床實驗刺激靶點有如下4種：胼胝體下扣帶回（subcallosal cingulate，SCC）、腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體（ventral capsule/ventral striatum，VC/VS）、伏隔核（nucleus accumbens，NAcc）、內(nèi) 側(cè) 前 腦 束（medial forbrain bundle，MFB）［22］。其中，SCC-DBS臨床研究開展最多，VC/VS及NAcc-DBS次之，MFB-DBS最少，上述靶點開放性實驗有效性較為顯著。

2.3.2 潛在靶點

Sartorius等［23］對一例難治性抑郁癥患者行4個月的外側(cè)韁核腦刺激，術(shù)后患者抑郁癥狀得以緩解。一個長達8年的個案病例隨訪報道顯示，一例接受丘腦下腳腦刺激的患者術(shù)后抑郁癥狀持續(xù)改善［24］。Kosel等［25］報道了一例難治性抑郁共病抗精神病藥物導(dǎo)致的遲發(fā)性抑郁障礙患者，經(jīng)18月雙側(cè)蒼白球腦刺激之后，患者抑郁癥狀明顯改善。美國的一項涉及25例癲癇共病抑郁患者的研究中，大腦深部刺激作用于外側(cè)眶額葉皮質(zhì)，患者的抑郁癥狀改善［26］。上述個案報道表明DBS治療靶點不僅僅局限于常規(guī)靶點，目前還有很多備選靶點有待發(fā)現(xiàn)，或許可以從DBS治療其他精神疾病共病抑郁癥的案例中得到啟發(fā)。由于實驗樣本量較小且存在個體差異，相關(guān)靶點的有效性仍有待大規(guī)模臨床實驗證實。

2.4 治療效果評估

2.4.1 評估標(biāo)準(zhǔn)

通常情況下，對DBS術(shù)后患者抑郁癥狀的評估多采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD），少數(shù)采用蒙哥馬利－艾森伯格抑郁量表（Montgomery Asberg Depression Rating Scale，MADRS）。應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)為HAMD或MADRS評分較基線期下降50%，緩解標(biāo)準(zhǔn)為HAMD評分降低至8～10分，或MARSD評分下降＞75%［27-28］。

2.4.2 臨床試驗與循證證據(jù)

DBS治療難治性抑郁癥的開放性實驗數(shù)據(jù)顯示，患者3～12個月的應(yīng)答率為30%～50%，緩解率為25%～30%，初步證實DBS的有效性［27］。但開放性實驗易產(chǎn)生偏倚，證據(jù)強度不足。Dougherty等［29］于2015年首次公布了以腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體為靶點的多中心雙盲臨床試驗結(jié)果，16周后的試驗數(shù)據(jù)比較顯示，試驗組與對照組的應(yīng)答率和抑郁量表評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2015年開展的另一項以胼胝體下扣帶回為靶點的多中心雙盲試驗結(jié)果顯示，中期無效性預(yù)測分析示6個月后治療有效的概率很低［28］。截至2015年，開放性實驗數(shù)據(jù)與臨床雙盲試驗結(jié)果相背離，有研究者指出，上述雙盲試驗的盲期較短、解剖位置主導(dǎo)的電極植入方式并不能精準(zhǔn)定位［30］。2016年Bergfeld等［31］首次公布了以腹側(cè)內(nèi)囊前肢為靶點的多中心雙盲臨床試驗，治療52周后，16名患者的應(yīng)答率為40%，緩解率為20%。2018年Merkl等［32］公布了隨訪期長達4年的臨床雙盲試驗結(jié)果，以胼胝體下扣帶回為靶點，8名難治性抑郁癥患者6～12個月的應(yīng)答率為25%～37%，6個月后緩解率為37.5%，在28個月至4年內(nèi)的隨訪中，平均緩解率達51%。該實驗證明SCC-DBS的有效性，但受制于樣本量限制。2020年最新的單中心雙盲SCC-DBS試驗結(jié)果公布，22名患者6～12個月的應(yīng)答率達到45%～50%［33］。2016年-2020年開展的臨床雙盲試驗均顯示出良好療效，為DBS治療難治性抑郁癥奠定了良好的事實依據(jù)?；?010年-2020年的臨床雙盲試驗數(shù)據(jù)，隨機效應(yīng)模型下的統(tǒng)計分析顯示，與假性刺激相比，真性腦刺激顯著改善難治性抑郁癥患者抑郁癥狀（HAMD/MADRS評分下降值的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差=-0.75，P＜0.01）［34］。2010年-2020年，DBS治療難治性抑郁癥從開放性臨床試驗走向多中心雙盲臨床試驗，從解剖靶點定位走向精準(zhǔn)靶點定位，今后的研究或?qū)⒅塾谧罴阎委煱悬c的選擇、受試對象的篩選以及長程的預(yù)后隨訪等。

2.5 臨床研究及應(yīng)用局限性

縱觀近十年相關(guān)文獻，現(xiàn)階段臨床研究仍存在以下局限性：①目前臨床前實驗主要以抑郁小鼠模型為實驗對象，研究結(jié)果不完全適用于人類；②小鼠種鼠差異可能導(dǎo)致實驗結(jié)果偏倚，論證力度下降；③部分臨床前實驗未經(jīng)重復(fù)實驗驗證；④臨床試驗中樣本量較小，且大多為開放標(biāo)簽試驗，療效評估無法排除安慰劑效應(yīng)及霍桑效應(yīng)；⑤多中心雙盲試驗中受制于倫理學(xué)風(fēng)險/受益比要求，盲法階段時間較短，質(zhì)量控制及標(biāo)準(zhǔn)化程度低；⑥受制于患者依從性及病情變化，部分患者中途退出試驗，導(dǎo)致長程隨訪受阻，患者遠期預(yù)后的臨床數(shù)據(jù)不足。

臨床應(yīng)用局限性：①精神科醫(yī)師及患者對有創(chuàng)DBS治療難治性抑郁癥持懷疑態(tài)度，不利于臨床試驗開展及試驗對象招募；②DBS設(shè)備成本極高，且需由專業(yè)人士操作；③國內(nèi)大部分精神?？婆c神經(jīng)外科合作較少，外科術(shù)式用于治療精神疾病尚處于空白期；④DBS治療難治性抑郁癥尚無統(tǒng)一的靶點選擇及治療標(biāo)準(zhǔn)，適應(yīng)癥及患者篩選策略較模糊。

3 小結(jié)與展望

近年來，大量臨床前實驗和臨床試驗從多角度、多因素、多靶點試圖解釋DBS治療難治性抑郁癥的機制及有效性，已經(jīng)取得一定進展。總的來說，DBS為難治性抑郁癥患者提供了一種緩解方案，可能是目前較為有效的有創(chuàng)治療手段。但該技術(shù)仍處于第三期臨床試驗階段，機制尚不明確，風(fēng)險及并發(fā)癥相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)不足，最佳作用靶點仍缺乏共識，尚未得到更大的多中心雙盲試驗證據(jù)支持。此外，DBS應(yīng)用中倫理問題需格外重視，首先務(wù)必尊重患者知情同意權(quán)，簽署知情同意書；其次，謹(jǐn)慎平衡患者風(fēng)險/受益比，篩選合適的受試對象；最后，需經(jīng)由專業(yè)倫理委員會審查后方可實施。盡管目前DBS臨床應(yīng)用受限，但DBS治療難治性抑郁癥的前景仍是樂觀的，未來研究可圍繞更優(yōu)的電極植入術(shù)式，優(yōu)化靶點選擇，為患者提供更個性化的診療評估以及確定療效預(yù)測因子等角度展開。目前DBS技術(shù)已用于治療帕金森病、抽動穢語綜合征、難治性強迫障礙，且取得良好療效。但國內(nèi)應(yīng)用DBS治療精神疾病的臨床實踐較少，隨著該技術(shù)的不斷革新，預(yù)計未來國內(nèi)也會逐步開展相關(guān)臨床試驗，為難治性抑郁癥的治療提供新選擇。