郭雪 石學(xué)軍 王春光

隨著人口老齡化的發(fā)展，惡性腫瘤發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重危害人類的健康。據(jù)GLOBOCAN 2018顯示，全球新發(fā)惡性腫瘤約1 810萬(wàn)例，死亡約960萬(wàn)例，新發(fā)病例和死亡病例幾乎一半發(fā)生在亞洲，而我國(guó)分別約占23.7%和30.0%[1]，可見我國(guó)正面臨著巨大的健康威脅。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，惡性腫瘤的治療手段不斷創(chuàng)新，其中靶向治療受到了廣泛關(guān)注，成為研究熱點(diǎn)之一[2-3]。安羅替尼是我國(guó)自主研制的一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶受體抑制劑，是一種口服小分子藥物，通過(guò)選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體等，發(fā)揮抑制腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞增殖的作用[4-5]。研究表明，安羅替尼可延長(zhǎng)患者總生存期（overall survival，OS）及無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS），且不良反應(yīng)較小[6-7]。2018 年安羅替尼在我國(guó)上市，目前該藥治療晚期惡性腫瘤的研究較少且結(jié)論不一。因此，本研究采用Meta分析方法對(duì)安羅替尼治療晚期惡性腫瘤的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase、VIP 、CKNI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索安羅替尼治療晚期惡性腫瘤的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，英文檢索詞包括 ：“Anlotinib”“AL3818”“Advanced malignant tumor”；中文檢索詞包括：“安羅替尼”“晚期惡性腫瘤”，對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年5月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。（2）研究對(duì)象：明確診斷的晚期非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、軟組織肉瘤和結(jié)直腸癌等晚期惡性腫瘤患者。（3）干預(yù)措施：①試驗(yàn)組安羅替尼單藥治療，對(duì)照組為支持治療、化療或安慰劑治療；②試驗(yàn)組安羅替尼聯(lián)合化療，對(duì)照組為化療聯(lián)合安慰劑或僅化療。（4）結(jié)局指標(biāo)包括：①客觀緩解率（objective remission rate，ORR）：ORR（%）=[完全緩解（complete remission，CR）+部分緩解（partial remission，PR）]/樣本量×100%；②疾病控制率（disease control rate，DCR）：DCR（%）=[完全緩解（CR）+部分緩解（PR）+疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）]/樣本量×100%；③OS；④PFS；⑤不良反應(yīng)：根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版評(píng)價(jià)療效。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）個(gè)案報(bào)道、綜述等；（2）結(jié)果不完整、無(wú)法提取數(shù)據(jù)文獻(xiàn)；（3）重復(fù)研究：同一團(tuán)隊(duì)重復(fù)報(bào)道；（4）非中、英文文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取，然后交叉核對(duì)，如果意見不統(tǒng)一則由雙方討論并請(qǐng)第三方裁定。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容有：（1）文獻(xiàn)題目、作者姓名、發(fā)表年限、臨床試驗(yàn)分期和文獻(xiàn)來(lái)源等。（2）研究對(duì)象的一般情況、隨機(jī)分配方法、干預(yù)措施、分配隱藏、盲法等。（3）ORR、DCR、OS、PFS、不良反應(yīng)發(fā)生情況。按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件。OS及PFS采用HR及其95%CI為效應(yīng)量，二分類變量采用OR或RR及其95%CI為效應(yīng)量。當(dāng)P＜0.1或I2＞50%時(shí)，認(rèn)為納入研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，否則采用固定效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 從各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得相關(guān)文獻(xiàn)253篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文，最后篩選出11篇文獻(xiàn)[8-18]，共947例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，文獻(xiàn)基本信息情況見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 將11篇納入的文獻(xiàn)根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)完善質(zhì)量評(píng)價(jià)。4項(xiàng)研究[13，16-18]實(shí)施了盲法，均無(wú)選擇性報(bào)告，其他偏倚無(wú)法判斷，見圖2-3。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ORR 共納入11項(xiàng)研究[8-18]，共947例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.92，I2=0%。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者較對(duì)照組ORR更高（OR=4.21，95%CI：2.62～6.75，P＜0.01），見圖 4。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者客觀緩解率（ORR）比較

2.3.2 DCR 共納入11項(xiàng)研究[8-18]，共947例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.51，I2=0%。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者較對(duì)照組DCR更高（OR=6.06，95%CI：4.46～8.23，P＜0.01），見圖 5。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者疾病控制率（DCR）比較

2.3.3 OS 共納入2項(xiàng)研究[17-18]，共554例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.58，I2=0%。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組與對(duì)照組患者相比可延長(zhǎng)OS（HR=0.70，95%CI：0.57～0.87，P＜0.01），見圖 6。

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者總生存期（OS）比較

2.3.4 PFS 共納入2項(xiàng)研究[17-18]，共554例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.36，I2=0%。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比可延長(zhǎng)PFS（HR=0.26，95%CI：0.21～0.33，P＜0.01），見圖 7。

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）比較

2.3.5 不良反應(yīng)

2.3.5.1 高血壓 共納入5項(xiàng)研究[9，13，16-18]，共 662例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.20，I2=33%。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者較對(duì)照組高血壓發(fā)生率更高（RR=4.55，95%CI：3.28～6.30，P＜0.01），見圖8。

圖8 試驗(yàn)組與對(duì)照組高患者血壓發(fā)生情況比較

2.3.5.2 手足綜合征 共納入 5項(xiàng)研究[9，13，16-18]，共 662例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.75，I2=0%。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者較對(duì)照組手足綜合征發(fā)生率更高（RR=5.09，95%CI：3.24～8.00，P＜0.01），見圖9。

圖9 試驗(yàn)組與對(duì)照組手患者足綜合征發(fā)生情況比較

2.3.5.3 咯血 共納入 4項(xiàng)研究[13-14，17-18]，共 648例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.48，I2=0%。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者較對(duì)照組咯血發(fā)生率更高（RR=2.43，95%CI：1.50～3.94，P＜0.01），見圖 10。

圖10 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者咯血發(fā)生情況比較

2.3.5.4 其他不良反應(yīng) 其他不良反應(yīng)有WBC減少、粒細(xì)胞減少、貧血、高甘油三酯血癥、惡心、嘔吐、腹瀉，兩組患者上述不良反應(yīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者其他不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果

2.3.6 亞組分析

2.3.6.1 根據(jù)安羅替尼是否聯(lián)合化療設(shè)置亞組分析 （1）亞組ORR分析：安羅替尼單藥治療時(shí)，固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示 OR=4.81，95%CI：2.57～9.00，P＜0.01；安羅替尼聯(lián)合化療時(shí)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示 OR=3.36，95%CI：1.63～6.91，P＜0.01。表明無(wú)論安羅替尼是否聯(lián)合化療，試驗(yàn)組均可提高ORR，且安羅替尼單藥治療效果更好，見圖11。（2）亞組DCR分析：安羅替尼單藥治療時(shí)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示 OR=6.63，95%CI：4.77～9.21，P＜0.01；安羅替尼聯(lián)合化療時(shí)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示OR=3.48，95%CI：1.50～8.07，P＜0.01。表明無(wú)論安羅替尼是否聯(lián)合化療，試驗(yàn)組均可提高DCR，且安羅替尼單藥治療效果更佳，見圖12。

圖11 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者客觀緩解率（ORR）亞組分析

圖12 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者疾病控制率亞組（DCR）分析

2.3.6.2 按照腫瘤類型為非小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤設(shè)置亞組分析 （1）亞組ORR分析：安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示OR=4.88，95%CI：2.70～8.82，P＜0.01；安羅替尼治療其他腫瘤時(shí)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示OR=3.07，95%CI：1.39～6.79，P＜0.01。表明對(duì)于非小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤，安羅替尼治療均可提高ORR，且安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌效果更好，見圖13。（2）亞組DCR分析：安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示 OR=6.35，95%CI：4.58～8.80，P＜0.01；安羅替尼治療其他腫瘤時(shí)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示OR=4.49，95%CI：1.90～10.63，P＜0.01。表明對(duì)于非小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤，安羅替尼治療均可提高DCR，且安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌效果更佳，見圖14。

圖13 非小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤患者客觀緩解率（ORR）亞組分析

圖14 非小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤患者疾病控制率（DCR）亞組分析

2.4 發(fā)表偏倚 采用DCR來(lái)評(píng)估納入研究的發(fā)表偏倚，漏斗圖結(jié)果顯示，納入研究在漏斗兩側(cè)分布基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小，見圖15。

圖15 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者疾病控制率（DCR）比較的漏斗圖

3 討論

多數(shù)惡性腫瘤患者確診時(shí)已處于晚期，治療方法包括化療、放療、手術(shù)及免疫治療等，由于藥物不良反應(yīng)和耐藥情況的產(chǎn)生，及免疫治療價(jià)格高昂，故需探索新的方案[19]。安羅替尼不僅可以靶向抑制腫瘤血管形成[20-21]，也可作用于腫瘤信號(hào)通路產(chǎn)生抗腫瘤作用[22]。安羅替尼已被批準(zhǔn)用于三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌[17]。本研究采用Meta分析方法評(píng)價(jià)安羅替尼治療晚期惡性腫瘤的療效及安全性，期望為惡性腫瘤治療提供參考價(jià)值。

本Meta分析結(jié)果表明：試驗(yàn)組能有效提高ORR及DCR，可延長(zhǎng)OS、PFS，可見安羅替尼可有效用于晚期惡性腫瘤的治療。亞組分析顯示安羅替尼單藥或化療聯(lián)合安羅替尼治療均可提高患者ORR及DCR，且安羅替尼單藥療效更佳；對(duì)于非小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤，安羅替尼治療均可提高患者ORR及DCR，且安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌效果更好。安全性方面，試驗(yàn)組高血壓、手足綜合征、咯血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組高。但多為輕微不良反應(yīng)，對(duì)于少數(shù)≥3級(jí)不良反應(yīng)，經(jīng)延遲給藥及對(duì)癥處理后均可降至輕微不良反應(yīng)。高血壓是抗血管生成藥物最常見的心血管不良作用，一些研究表明貝伐珠單抗、舒尼替尼等引起高血壓的發(fā)生率為19%～67%[23-24]。機(jī)制可能與抗血管生成藥物導(dǎo)致微血管網(wǎng)稀疏、一氧化氮（NO）合酶表達(dá)下調(diào)及NO釋放減少、血管收縮刺激物分泌增多有關(guān)。其余不良反應(yīng)如WBC減少、粒細(xì)胞減少、貧血、高甘油三酯血癥、惡心、嘔吐、腹瀉，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？傮w而言患者耐受性較好。

本研究的局限性在于納入的文獻(xiàn)較少，樣本量不多；主要集中于亞洲患者，可能存在人種局限性；多數(shù)納入文獻(xiàn)未描述是否采用盲法和是否對(duì)分配方案進(jìn)行隱藏，存在偏倚可能。因此，下一步需要更多大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。