俞正秋 趙滋苗 俞森權(quán) 陳曄 蔡宛如

ICU住院患者中合并惡性腫瘤的比例在逐年增加[1]，有研究表明歐洲ICU住院患者中約有15%合并惡性腫瘤（多為實體瘤），其入院的主要原因是膿毒血癥和呼吸系統(tǒng)疾病[2-3]，并且該類患者的ICU住院死亡率和其他患有相似嚴重程度疾病或者合并有心力衰竭、肝硬化等慢性疾病的患者相比未顯示出明顯差異[4]。普通ICU的惡性腫瘤患者預后結(jié)局與癌癥所處階段無關(guān)，而和入院時臨床狀況的嚴重程度有關(guān)[5]。盡早對入住ICU的惡性腫瘤患者進行危險分層有助于更積極展開治療，延長患者的生命。幾種與炎癥相關(guān)的生物標志物被證實可用于評估惡性腫瘤患者的預后。2014年提出的全身免疫炎癥指數(shù)（system immune-inflammation index，SII）是一種相對較新穎的炎癥指標[6]，最早用于評估肝癌患者。之后，SII被發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃腸癌等腫瘤中同樣具有預后評估作用[7-13]，但目前尚缺少SII對于合并實體惡性腫瘤ICU住院患者的預后評價數(shù)據(jù)。傾向評分匹配（propensity score-matched analysis，PSM）是消除回顧性數(shù)據(jù)組間基線不均衡的一種有效統(tǒng)計學方法。筆者通過應用PSM和Cox比例風險模型對一個大型重癥臨床數(shù)據(jù)庫進行回顧性分析，進一步詳細說明SII對合并實體惡性腫瘤ICU患者的預后評估價值。

1 對象和方法

1.1 對象 自MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫收集2001至2016年入住Beth Israel Deaconess醫(yī)學中心（BIDMC）的53 432例ICU患者的資料，包括患者的人口學特征、床邊生命體征記錄、實驗室檢查結(jié)果、用藥記錄、護理記錄、影像學報告和住院死亡率等信息[14]。納入標準：（1）第一次住院并且第一次入住ICU；（2）入院診斷中包括實體惡性腫瘤的診斷，但非第一診斷；（3）入住ICU 24 h內(nèi)測量了中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值和PLT。排除標準：（1）年齡＜16 周歲；（2）合并血液系統(tǒng)腫瘤；（3）總住院時間＜24 h及ICU停留時間＜24 h。根據(jù)納入和排除標準，共納入合并實體惡性腫瘤病史的ICU患者1 377例，其中男723例，女654例。本項研究所有數(shù)據(jù)已獲得MIMIC-Ⅲ訪問權(quán)限（https://physionet.org/content/mimiciii/）。

1.2 資料收集 收集患者人口學特征及臨床資料，包括性別、年齡、序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）、機械通氣、合并癥（膿毒血癥、缺血性心力衰竭、糖尿病、高血壓、心律失常、心臟瓣膜疾病、肺循環(huán)障礙系疾病、外周血管疾病、慢性肺部疾病、甲狀腺功能減退、腎衰竭、肝臟疾病、艾滋病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、凝血功能障礙、超重、失血性貧血、抑郁癥）、實驗室指標（血尿素氮、WBC、血肌酐、血糖、血清鉀、血清鈉）和 SII。SII值定義為外周血 PLT（K/μl）×中性粒細胞計數(shù)（×109/L）/淋巴細胞計數(shù)（×109/L）。

1.3 統(tǒng)計學處理 所有數(shù)據(jù)檢索及統(tǒng)計分析采用PostgreSQL 11和R v3.6.0軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料組間比較采用x2檢驗或Fisher確切概率法。應用ROC曲線確定SII的最佳分界值。使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用log-rank檢驗。應用Cox比例風險回歸模型進行單因素和多因素分析，單因素分析中P＜0.05的變量納入多因素分析。由于兩組間基線不均衡（P＜0.1）而采用PSM。PSM采用最鄰近匹配法，容許誤差設(shè)置為0.02，將低SII組（SII＜3 140.612）和高 SII組（SII≥3 140.612）按 1:1進行匹配。入住ICU后180 d內(nèi)死亡率為主要結(jié)局指標。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征比較 應用ROC曲線確定SII的最佳分界值為3 140.612，并分為低SII組（SII＜3 140.612）977例和高SII組（SII≥3 140.612）400例。兩組患者SOFA評分、合并癥（高血壓、心臟瓣膜疾病、慢性肺部疾病、凝血功能障礙）發(fā)生率、WBC比較差異均有統(tǒng)計學意義（均 P＜0.05），見表 1。

2.2 SII對合并實體惡性腫瘤ICU患者180 d死亡率的預后意義分析 Kaplan-Meier生存分析表明，與低SII組相比，高SII組患者180 d死亡率更高（P＜0.01），高SII組患者中位生存時間為91.4 d，見圖1。在未經(jīng)PSM的隊列中，單因素Cox回歸分析顯示年齡、SOFA評分、合并癥（膿毒血癥、高血壓、肺循環(huán)障礙系疾病、凝血功能障礙、失血性貧血）發(fā)生率、血尿素氮、血鈉、SII水平均是合并實體腫瘤的ICU患者180 d死亡率的危險因素（均P＜0.05），多因素Cox回歸分析顯示年齡、SOFA評分、合并癥（高血壓、肺循環(huán)障礙系疾病、凝血功能障礙）發(fā)生率、血尿素氮、血鈉和SII水平是預測合并實體腫瘤的ICU患者180 d死亡率的危險因素（均P＜0.01），見表 2。

表2 影響合并實體惡性腫瘤ICU患者180 d死亡率的Cox回歸分析

圖1 未經(jīng)傾向評分匹配（PSM）的合并實體惡性腫瘤ICU患者180 d的Kaplan-Meier生存曲線（SII為全身免疫炎癥指數(shù)）

2.3 PSM后SII對合并實體惡性腫瘤ICU患者180 d死亡率的預后意義分析 納入本研究的1 377例患者的臨床基線水平顯示，兩組患者在SOFA評分、部分合并癥和部分實驗室檢查方面存在不均衡（P＜0.1）。為了消除兩組之間基線的不均衡，本研究應用PSM并采用最鄰近匹配法按1:1的比例降低混雜偏移，兩組各匹配了361例患者。匹配后的722例患者的ICU入院后180 d生存曲線如圖2所示，高SII組中位生存時間為97.3 d。匹配后的多因素Cox回歸分析顯示SOFA評分、凝血功能障礙、血尿素氮和SII水平均是合并實體腫瘤ICU患者180 d死亡率預后的危險因素（均P＜0.01），見表3。

圖2 傾向評分匹配（PSM）后合并實體惡性腫瘤ICU患者180 d的Kaplan-Meier生存曲線（SII為全身免疫炎癥指數(shù)）

表3 經(jīng)PSM后影響合并實體惡性腫瘤ICU患者180 d死亡率的Cox回歸分析

3 討論

炎癥與腫瘤發(fā)展的關(guān)系十分密切[15]，有研究表明炎癥會貫穿惡性腫瘤的不同階段，外在炎癥可能會推動惡性腫瘤的發(fā)生[16]，部分致癌基因的激活或者腫瘤抑制因子的失活也可能會引起炎癥，并且有助于惡性細胞的增殖和存活[17]。SII越高意味著中性粒細胞和PLT較高，而淋巴細胞計數(shù)較低。外周血中性粒細胞的升高通常是因為機體受到感染起到防御作用，但近來有大量研究表明中性粒細胞可能促進腫瘤的生長、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[18-20]。中性粒細胞釋放出的中性粒細胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps,NETs）除了起到物理誘捕和殺死病原體外[21]，近年來發(fā)現(xiàn)過度的NETs與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，2013年的一項研究顯示NETs水平升高的尤文氏肉瘤患者預后更差[22]。血小板在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮多方面作用[23]，如腫瘤細胞誘導的血小板聚集，可促進腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[24-25]，產(chǎn)生血小板微粒，增加腫瘤的侵蝕性，釋放血管生成蛋白，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，促進血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和成纖維細胞生長因子（FGF）生成[26-27]，刺激腫瘤血管生成[28]等。淋巴細胞的降低通常代表宿主的免疫力降低并且更易遭受腫瘤的侵襲?，F(xiàn)有幾項研究表明腫瘤淋巴細胞的浸潤水平和腫瘤的侵襲性密切相關(guān)[29-31]。本研究通過Cox回歸分析和PSM法證明SII是合并惡性腫瘤ICU住院患者180 d死亡率的危險因素，結(jié)果顯示高SII組180 d死亡風險是低SII組的2.311倍（95%CI：1.842～2.900，P＜0.01）。與其他炎癥預后評分相比，SII更簡便易行，便于在臨床中實際應用，有望成為一種新穎的合并實體惡性腫瘤ICU住院患者的評價預后指標。

本研究尚存在一些局限：（1）這是一項回顧性研究，僅收集了入住ICU第一天采集了中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、PLT的患者，這可能造成數(shù)據(jù)的偏移，但本研究使用了PSM分析使得基線差異盡可能最小化；（2）未對SII進行動態(tài)監(jiān)測，缺乏SII隨時間變化對180 d死亡率的預測價值的評估；（3）本研究無法確定較高的SII和合并惡性腫瘤的重癥患者預后不良之間的潛在機制，這需要進一步實驗研究探究其機制。