肖 揚(yáng)，李國政，劉 瑩

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部1，中醫(yī)經(jīng)典病房2，天津 300000）

冠心病心絞痛（angina pectoris of CHD）是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈功能性改變（痙攣）導(dǎo)致心肌暫時(shí)性缺血、缺氧而引起的發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇。中藥作用具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)特點(diǎn)，在整體觀念與辨證論治的指導(dǎo)下，能夠改善冠心病患者的癥狀，延緩和阻止病變發(fā)展，提高臨床療效[1-3]。心腦血管疾病是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢領(lǐng)域，因此也產(chǎn)生了大量的治療心腦血管疾病的中成藥，《中藥大品種科技競爭力報(bào)告》（2019 版）中納入的579 個(gè)產(chǎn)品中有117 個(gè)品種是心腦血管疾病用藥[4]。目前治療冠心病心絞痛的中成藥品種較為豐富[5]。有研究[6]曾對1988 年～2003 年批準(zhǔn)的113 個(gè)治療冠心病的中藥新藥進(jìn)行分析，指出有些新藥不新，作用不顯著，特點(diǎn)不突出，特別是用于危急重癥的強(qiáng)效、速效急救藥尚不理想，理想的首選藥還不多見。為了規(guī)范冠心病心絞痛中藥新藥的研發(fā)，2011 年7 月20 日由國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導(dǎo)原則》，指出中成藥治療冠心病心絞痛的主要目的有迅速緩解心絞痛急性發(fā)作，減少心絞痛的發(fā)作頻率、減輕疼痛程度，改善相關(guān)癥狀和中醫(yī)證候，預(yù)防心肌梗死等心血管事件發(fā)生。其根本目的是提高患者生存質(zhì)量、延長生存期、提高生存率[7]。本文主要CDE 平臺(tái)登記的中藥治療冠心病心絞痛的臨床試驗(yàn)分析，以期為今后治療冠心病心絞痛中成藥的研發(fā)與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 2020 年10 月1 日，登錄國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)”（http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/main），在高級檢索模式下，適應(yīng)癥一欄輸入“心絞痛”，藥物類型一欄選擇“中藥/天然藥物”，試驗(yàn)狀態(tài)選擇“所有狀態(tài)”。收集有關(guān)冠心病心絞痛中藥研發(fā)的相關(guān)臨床試驗(yàn)。

1.2 方法 由2 位研究者提取登記號、藥品名稱、研究分期、樣本量、納入受試者特點(diǎn)（年齡、CCS 分級、心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛類型、中醫(yī)辯證等）、對照設(shè)計(jì)、療程、療效評價(jià)指標(biāo)等數(shù)據(jù)，對其基本信息、人群特征、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和療效評價(jià)進(jìn)行分析，總結(jié)該領(lǐng)域中藥新藥研發(fā)特點(diǎn)和趨勢。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本次研究數(shù)據(jù)納入Excel 中建立數(shù)據(jù)庫，對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 登記項(xiàng)目基本信息 登記的54 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中有1 項(xiàng)臨床試驗(yàn)申請主動(dòng)終止后又重新啟動(dòng)另1 項(xiàng)試驗(yàn)，因此剔除該項(xiàng)試驗(yàn)，最終納入53 項(xiàng)臨床試驗(yàn)。從2013 年起至2019 年，每年都有冠心病心絞痛中藥新藥臨床試驗(yàn)登記，每年登記數(shù)目見圖1。53 項(xiàng)臨床試驗(yàn)共有40 個(gè)試驗(yàn)藥物，其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)有15項(xiàng)，26 項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)，包括Ⅱa 期的有3 項(xiàng)，Ⅱb 期的有4 項(xiàng)，Ⅱc 期的有1 項(xiàng)；Ⅲ期臨床試驗(yàn)有10 項(xiàng)，Ⅳ期臨床試驗(yàn)有2 項(xiàng)。40 個(gè)試驗(yàn)藥物中，有10 個(gè)品種處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，18 個(gè)品種處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，10 個(gè)品種處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，其中心達(dá)康膠囊為已上市藥品開展增大劑量的研究，2 個(gè)項(xiàng)目為上市后Ⅳ期臨床試驗(yàn)。藥物劑型包括注射劑、膠囊、片劑、滴丸劑和顆粒劑，見表1。

圖1 歷年登記臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量

表1 試驗(yàn)藥物劑型與數(shù)量

2.2 研究人群特征

2.2.1 年齡分布 對除Ⅰ期外的38 個(gè)臨床試驗(yàn)的研究人群特征進(jìn)行分析：受試者入組年齡在18～80歲，大多數(shù)研究的年齡在30～40 歲，年齡上限為65歲的試驗(yàn)有9 項(xiàng)，上限為70 歲的試驗(yàn)有24 項(xiàng)，上限為75 歲的試驗(yàn)有3 項(xiàng)，上限為80 歲的試驗(yàn)有2 項(xiàng)。

2.2.2 中醫(yī)證型分布 38 個(gè)臨床試驗(yàn)共涉及30 個(gè)試驗(yàn)藥物，對受試者納入標(biāo)準(zhǔn)中的中醫(yī)辨證分析，共涉及10 個(gè)證型，試驗(yàn)藥物最多的2 個(gè)證型分別是心血瘀阻證和氣虛血瘀證，有1 個(gè)品種（菊花舒心片）在Ⅱb 期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行證候探索，納入人群包括心血瘀阻證和氣虛血瘀證，有1 個(gè)品種（人參總次苷口腔崩解片）在Ⅱ期臨床試驗(yàn)登記信息中沒有對中醫(yī)證型進(jìn)行規(guī)定，中醫(yī)證型分布情況見表2。

2.2.3 心絞痛嚴(yán)重程度 38 項(xiàng)試驗(yàn)中，除1 項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)在登記信息的納入排除標(biāo)準(zhǔn)中沒有規(guī)定加拿大心血管學(xué)會(huì)（CCS）外，22 項(xiàng)試驗(yàn)CCS 分級為Ⅰ～Ⅲ級，5 項(xiàng)臨床試驗(yàn)CCS 分級為Ⅱ～Ⅲ級，10 項(xiàng)研究的CCS 分級為Ⅰ～Ⅱ級；試驗(yàn)中對受試者心絞痛發(fā)作嚴(yán)重程度的入組標(biāo)準(zhǔn)見表3。38 項(xiàng)試驗(yàn)中2 項(xiàng)對心絞痛發(fā)作情況沒有具體描述，按照心絞痛癥狀積分入組1 項(xiàng)，1 項(xiàng)僅要求近1 個(gè)月內(nèi)有心絞痛發(fā)作史，1 項(xiàng)要求每次發(fā)作停止活動(dòng)或舌下含服硝酸甘油片后5～10 min 內(nèi)緩解。每周心絞痛發(fā)作次數(shù)≥2次的臨床試驗(yàn)中，1 項(xiàng)進(jìn)一步要求舌下含服硝酸甘油片（或噴霧吸入）后能在3～5 min 內(nèi)緩解。

表2 不同中醫(yī)證型試驗(yàn)藥物分布

表3 不同心絞痛發(fā)作入組標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)分布

2.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)特征 38 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，21 項(xiàng)試驗(yàn)為安慰劑對照，14 項(xiàng)研究為陽性藥對照，2 項(xiàng)研究為安慰劑與陽性藥對照的三臂設(shè)計(jì)，1 項(xiàng)Ⅳ期臨床試驗(yàn)為單臂設(shè)計(jì)。14 項(xiàng)臨床研究進(jìn)行了劑量探索，試驗(yàn)藥物有3 個(gè)劑量組的試驗(yàn)有4 項(xiàng)，試驗(yàn)藥物有2 個(gè)劑量組的試驗(yàn)有10 項(xiàng)，進(jìn)行劑量探索的研究有2 項(xiàng)分期為Ⅱa 期，有2 項(xiàng)為Ⅱb 期，其余10 項(xiàng)試驗(yàn)分期為Ⅱ期。

2.4 療效評價(jià) ①設(shè)計(jì)分析：38 個(gè)Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期臨床試驗(yàn)中，療程最短1 周，最長12 周，療程8 周的試驗(yàn)最多，4 周次之，療程1 周和2 周的均為注射液，各療程試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)和品種數(shù)分布見表4。②療效評價(jià)指標(biāo)：38 項(xiàng)試驗(yàn)中，對療效評價(jià)指標(biāo)根據(jù)觀測指標(biāo)進(jìn)行分類后，各類評價(jià)指標(biāo)項(xiàng)目數(shù)見表5。其中心絞痛癥狀相關(guān)評價(jià)指標(biāo)包括心絞痛療效（發(fā)作次數(shù)、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間）、每周心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛等；硝酸甘油使用相關(guān)指標(biāo)包括每周硝酸甘油使用量、硝酸甘油停減率等；運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)包括包括總運(yùn)動(dòng)時(shí)間、代謝當(dāng)量（METs）、出現(xiàn)ST 段壓低1.0 mm 的時(shí)間（心前區(qū)導(dǎo)聯(lián)ST 段壓低1.0 mm）、心絞痛出現(xiàn)時(shí)間、ST 段壓低的最大幅度、血壓心率乘積（SBP×HR）以及Duke 活動(dòng)平板評分等；中醫(yī)癥狀相關(guān)評價(jià)指標(biāo)包括中醫(yī)證候療效、中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效等；其他評價(jià)指標(biāo)及項(xiàng)目數(shù)為凝血指標(biāo)2 項(xiàng)、疲乏癥狀、空腹血糖、單項(xiàng)癥狀、超聲心動(dòng)圖、超敏C反應(yīng)蛋白各1 項(xiàng)。

表4 不同療程臨床試驗(yàn)分布[n（%）]

表5 38 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中療效評價(jià)指標(biāo)分布[n（%）]

3 討論

從登記項(xiàng)目基本信息分析，2013 年登記的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量較多，原因之一是2013 年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布第28 號公告，要求2013 年9 月6 日前尚未完成的臨床試驗(yàn)，必須在3 個(gè)月內(nèi)完成登記公示，對于尚未啟動(dòng)開展的試驗(yàn)，則需進(jìn)行預(yù)登記操作，在第1 例受試者入組前完成后續(xù)信息登記，并首次提交公示。因此，在2013 年有較多臨床試驗(yàn)突擊進(jìn)行登記注冊。從2014 年開始，每年登記的冠心病心絞痛中藥新藥臨床試驗(yàn)數(shù)量明顯下降。

進(jìn)入Ⅱ期探索性臨床試驗(yàn)階段的18 個(gè)品種的26 項(xiàng)研究中，2013 年、2014 年和2016 年分別登記14 項(xiàng)、6 項(xiàng)和3 項(xiàng)，2015 年、2017 年和2019年各登記1 項(xiàng)。進(jìn)入Ⅲ期確證性臨床試驗(yàn)階段的10 個(gè)品種的10 項(xiàng)研究，登記時(shí)間分別為2013 年（5 項(xiàng)）、2014 年（4 項(xiàng)）和2015 年（1 項(xiàng)）。可見從2016 年至今，沒有新的品種進(jìn)入Ⅲ期確證性臨床試驗(yàn)階段。

2017 年僅有的1 項(xiàng)臨床試驗(yàn)是復(fù)方參芎滴丸的Ⅱa 期探索性研究，2018 年僅的1 項(xiàng)臨床試驗(yàn)是注射用丹酚酸A 鈉的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，2019 年的3項(xiàng)試驗(yàn)中有2 項(xiàng)為注射用丹酚酸B 和注射用牡荊素的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，1 項(xiàng)為艾心酮片的Ⅱc 期探索性臨床試驗(yàn)。從以上數(shù)據(jù)可見，2017 年至今新登記開展的中藥新藥品種只有5 個(gè)，且均處于早期研究階段。

良好的藥物劑型能最大限度地發(fā)揮藥物的療效和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，目前正式生產(chǎn)的中成藥劑型約有40 余種。本研究的40 個(gè)試驗(yàn)藥物中，有注射劑10 種、膠囊9 種、片劑11 種、滴丸劑8 種和顆粒劑2 種。10 種注射劑中，僅有3 種注射液分別在2013 年、2014 年和2016 年登記開展了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，無品種進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其余均為Ⅰ期臨床試驗(yàn)，但在2018 年和2019 年有3 個(gè)品種開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)，說明中藥新藥治療冠心病心絞痛的注射劑研究仍是一個(gè)熱點(diǎn)，但也是難點(diǎn)。對《中國藥典》（2010 年）中68 種治療冠心病心絞痛的中成藥分析，片劑有19 種，膠囊劑有17 種，口服液12 種，顆粒劑有9 種，丸劑6 劑，注射液有3 種，滴丸劑2種[8]，可見滴丸劑的研發(fā)是熱點(diǎn)，但對顆粒劑的研發(fā)不足。

進(jìn)入Ⅱ期和Ⅲ期的30 個(gè)試驗(yàn)藥物以心血瘀阻證（8 個(gè)，26.67%）、氣虛血瘀證（7 個(gè)，23.33%）和氣滯血瘀證（5 個(gè)，16.67%）為主?！吨袊幍洹罚?010年）中68 種治療冠心病心絞痛的中成藥分析，心血瘀阻證的有13 種，氣滯血瘀證的有18 種，氣虛血瘀證的有15 種，氣陰不足血瘀證的有13 種，其他證型的有9 種[8]。柳正植等[9]收集自2000 年～2014 年60項(xiàng)中藥臨床試驗(yàn)方案分析，以氣虛兼其他證候?yàn)橹鞯呐R床試驗(yàn)項(xiàng)目共計(jì)22 項(xiàng)（36.7%），心血瘀阻證20項(xiàng)（33.3%），氣滯血瘀證7 項(xiàng)（11.67%）。說明近十幾年治療冠心病心絞痛中藥新藥研究在證型分布上與已經(jīng)上市的中成藥相似。對冠心病患者的證候要素、證候類型的大樣本流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，5310 例冠心病心絞痛患者中，常見度≥1%的證候類型共有18 個(gè)，其中最常見證候類型包括氣虛血瘀（14.75%）、氣虛痰瘀（11.15%）、氣陰兩虛血瘀（9.74%）、痰瘀互結(jié)（9.17%）等[10]，與證型分布相比，占比小的證型的中藥新藥研究相對較少。

對研究對象的冠心病心絞痛嚴(yán)重程度分析，CCS 分級在Ⅰ～Ⅲ級，大多數(shù)試驗(yàn)納入Ⅰ～Ⅲ級患者（22 項(xiàng)，57.89%），其次是納入Ⅰ～Ⅱ級較輕的患者（10 項(xiàng)，26.32%），納入Ⅱ～Ⅲ級較重患者的試驗(yàn)最少（5 項(xiàng)，13.16%）。有研究建議在新藥研究中只納入CCS 分級為Ⅱ級的心絞痛患者，認(rèn)為CCS 分級為Ⅰ級的慢性穩(wěn)定型心絞痛病情較輕，不能更好的體現(xiàn)出研究藥物的療效，而CCS 分級Ⅲ級的受試者和其他入選標(biāo)準(zhǔn)存在沖突，也極易發(fā)生不良事件，不建議納入。只納入CCS 分級為Ⅱ級的心絞痛患者使受試人群的基線更趨向統(tǒng)一，更具有可比性，更有利于得出可靠、可信的臨床試驗(yàn)結(jié)果[11]。

柳正植等[9]對2000 年～2014 年的60 個(gè)試驗(yàn)分析，受試者年齡上限從早期的65 歲或70 歲為主逐漸放寬到75 歲和80 歲。療程方面，注射液以2 周為主，口服劑型則以4 周為主，從2010 年起療程為8周的項(xiàng)目開始增加，療效評價(jià)指標(biāo)中涉及心絞痛療效的有54 項(xiàng)（90.00%）、心電圖和中醫(yī)證候療效100.00%，硝酸甘油減停率43 項(xiàng)（71.7%），運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)36 項(xiàng)（60.00%）、西雅圖心絞痛量表13 項(xiàng)（21.7%）。在本研究中，患者年納入齡與上述研究描述相似，療程以4 周（8 個(gè)，21.05%）和8 周（18 個(gè)，54.55%）為主，療效評價(jià)指標(biāo)相似，但運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)和西雅圖心絞痛量表的采用率明顯上升，這可能與2011 年發(fā)布《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導(dǎo)原則》中鼓勵(lì)采用西雅圖心絞痛量表和要求進(jìn)行一定比例的運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)有關(guān)，但是關(guān)于平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的安全性、可操作性性、研究者和患者的依從性等是困擾新藥研究的難點(diǎn)[12]。臨床定位與急性發(fā)作的中成藥較少[13]，但在本研究分析的開展Ⅱ期和Ⅲ期的33 個(gè)試驗(yàn)藥物中無一定位于迅速緩解心絞痛急性發(fā)作。

中醫(yī)藥治療冠心病具有一定優(yōu)勢，已經(jīng)上市的治療冠心病心絞痛的中成藥種類繁多。但治療冠心病心絞痛中成藥的研究存在諸多問題，其一是不同中成藥的臨床定位不清，藥物特點(diǎn)不突出，魏鵬路等[14]對中成藥價(jià)值評估信息數(shù)據(jù)庫中的170 種治療冠心病心絞痛的中成藥分析，共有197 味中藥，說明組方各不相同，作用應(yīng)該各有特點(diǎn)，但根據(jù)說明書內(nèi)容可分為11 個(gè)中醫(yī)證型，同類證型藥物的功能主治類似；其二是已開展的中成藥臨床研究多采用與西藥研究相同的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效價(jià)指標(biāo)缺少中醫(yī)藥特色相關(guān)指標(biāo)、長期結(jié)局指標(biāo)等，未能彰顯中醫(yī)藥在改善功能狀態(tài)、提高生活質(zhì)量、改善遠(yuǎn)后效應(yīng)等方面的獨(dú)特優(yōu)勢[15-18]，這兩個(gè)方面在既往中藥新藥臨床試驗(yàn)和本研究分析的試驗(yàn)中都有集中體現(xiàn)[19,20]。

綜上所述，對CDE 登記的中藥新藥臨床試驗(yàn)分析，治療冠心病心絞痛仍然是中藥新藥研究的熱點(diǎn)之一，但是從納入排除標(biāo)準(zhǔn)、療程、有效性評價(jià)指標(biāo)等方面分析，研究設(shè)計(jì)的相似性很高，既難易差異化的評價(jià)不同藥物的作用特點(diǎn)，也可能無法彰顯中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的獨(dú)特優(yōu)勢。期望在以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的研發(fā)理念下，無論是中藥新藥研發(fā)還是中成藥上市后再評價(jià)，都能從研究的頂層設(shè)計(jì)出發(fā)，通過合理的臨床設(shè)計(jì)與療效評價(jià)，體現(xiàn)中藥的臨床價(jià)值與臨床優(yōu)勢。