廣東省醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗所；國家藥品監(jiān)督管理局體外循環(huán)器械重點實驗室；廣州市生物醫(yī)用血液凈化材料研究與開發(fā)重點實驗室 （廣東 廣州 510663）

內容提要： 目的：驗證一種更適用CRRT濾器產(chǎn)品清除率計算的公式。方法：按產(chǎn)品使用說明書設置血液流速、透析液流速和超濾率，分別測定尿素、肌酐、磷酸氫二鉀和維生素B12四種物質在血液出入口和透析液出口的濃度，用YY 0053-2016《血液透析及相關治療血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器》公式（使用血液側濃度）和需驗證的公式（使用透析液側濃度）計算產(chǎn)品的清除率。結果：連續(xù)性血液透析使用血液側濃度計算的清除率偏差明顯高于使用透析液側濃度計算的清除率偏差。結論：對于CRRT濾器來說，使用透析液側濃度的公式進行清除率的計算偏差更小，更加準確。

CRRT濾器產(chǎn)品現(xiàn)在臨床上一般是用于為危重癥患者綜合救治提供“腎臟支持”。具有穩(wěn)定的血流動力學狀態(tài)，精準的液體平衡系統(tǒng)，能清除體內炎性介質及重建人體免疫內穩(wěn)狀態(tài)、保護重要臟器功能等特點。

目前行業(yè)內CRRT濾器產(chǎn)品沒有專門的標準，只能參考YY 0053-2016《血液透析及相關治療血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器》[1]中的相關要求，比如清除率。但CRRT濾器的顯著特點為時間連續(xù)性（24h或接近24h不間斷治療），模擬腎臟的連續(xù)緩慢的清除機制，使血液中溶質濃度和容量變化對患者身體的影響降到最低。其治療透析液流量一般不超過100mL/min。血液流量一般為20～500mL/min。

正是因為這個特點，用YY 0053中血液側物質濃度計算清除率時，由于血液出口和血液入口濃度變化小，實驗結果的系統(tǒng)誤差較大，本文基于透析膜兩側物質守恒得原理，提出用透析液出口物質濃度計算清除率，并進行驗證。

1.實驗部分

1.1 試劑和樣品

試劑：尿素（分析純，含量≥99.0%，廣州化學試劑廠）；肌酐（分析純，含量≥99.0%，上海麥克林生化科技有限公司）；磷酸氫二鉀（分析純，含量≥98.0%，上海麥克林生化科技有限公司）；維生素B12（分析純，含量≥98.0%，阿拉?。Ｄ蛩販y定試劑盒（貝克曼庫爾特實驗系統(tǒng)（蘇州）有限公司），肌酐測定試劑盒（美國貝克曼庫爾特有限公司），磷測定試劑盒（貝克曼庫爾特實驗系統(tǒng)（蘇州）有限公司）。樣品：某公司生產(chǎn)的CRRT濾器A。

1.2 試驗儀器

與該樣品配套使用的同一公司的CRRT設備，紫外可見分光光度計（Perkin Elmer，型號LAMBDA 365）；全自動生化分析儀（Beckman Coulter K.K，型號AU480）。

1.3 試驗過程

稱取適量的尿素、肌酐、磷酸氫二鉀和維生素B12試劑，加入到透析液中配制成模擬液（模擬液初始濃度見表1中CBI。濾器按使用說明書進行自動預充后，將血液入口管路連接模擬液，血液出口管路連接廢液桶，透析液袋裝滿透析液。設置血液流速（QB）75～400mL/min 、透析液流速（QD）17～133mL/min和超濾率（QUF）（本實驗超濾率均為0），在達到設定的流速范圍后，平穩(wěn)運行后，使用采血針和真空采血管，在血液入口（CBI）、血液出口（CBO）和透析液出口（CUF）進行取樣。對于尿素、肌酐和磷酸氫二鉀，使用全自動生化儀和試劑盒進行濃度測定，對于維生素B12，則使用紫外可見分光光度計，使用標準曲線法進行濃度測定。維生素B12的標準曲線信息如表1和圖1所示。回歸方程為Y=0.0256X＋0.0040，相關系數(shù)R=0.9999。

表1. 維生素B12標準曲線

圖1. 維生素B12標準曲線

2.實驗結果

將所得各濃度值分別代入公式（1）和公式（2）計算各自的清除率和產(chǎn)品技術要求清除率指標的相對偏差值。

血液側清除率計算公式

透析液側清除率計算公式

使用血液側濃度計算的清除率偏差為（-52.6%～15.1%），使用透析液側濃度計算的清除率偏差為（-4.6%～10.4%），且透析液側測量重現(xiàn)性好。詳見表2。

表2. 血液側和透析液側計算結果比較

3.討論

由實驗結果可看出，使用透析液側計算公式所得清除率與指標值的偏差遠小于血液側計算公式所得的偏差，且偏差范圍也要更小。導致這種偏差，本文認為有兩個原因。

3.1 治療原理

在CRRT中，透析液流量一般要遠小于血流量（如QD=17mL/min，QB=150mL/min），在這種情況下透析液與血液之間的溶質幾乎可以達到平衡，此時清除率主要與透析液流量和超濾率有關（本文實驗中超濾率為0）。尤其是小分子溶質，與透析液流量可成線性關系。微小的透析液流量變化可能就會引起清除率的變化。而常規(guī)血液透析因為透析液已經(jīng)達到較高流量，一般情況下遠高于血液流量（如QD=500mL/min，QB=200mL/min），透析液側濃度尚未飽和，所以透析液流量的變化對清除率不會有太大影響，主要與血液流量有關[2]。

3.2 計算方法

首先，CRRT因為是連續(xù)性緩慢的清除過程，所以其清除率一般要遠低于常規(guī)血液透析，在同樣的允差范圍要求下，需要更高的準確度。但是因為QB遠大于QD，此時，同樣的溶質濃度測量誤差分別使用透析液側計算公式和血液側計算公式進行清除率計算時（即分別以QD和QB為乘數(shù)進行計算），顯然血液側所得的誤差要遠大于透析液側。以濾器A的尿素（UREA）清除率實驗結果為例：

由表3可見，血液側的誤差絕對值范圍從2.6%～102.8%，而透析液側的范圍則是0.3%～5.0%。使用透析液側計算的結果誤差更小結果更穩(wěn)定。

表3. 測量誤差對不同公式清除率計算的影響

4.驗證

4.1 數(shù)學計算模型

上述實驗使用的兩個計算公式，和它們之間的推導關系，在《血液凈化學》[2]中有詳細描述：

在《血液凈化學》[2]中連續(xù)性血液凈化原理-彌散清除中提到，“血液及透析液在空心纖維內外進行物質交換時，血流量及透析液流量，以及物質交換遵循物質守恒原理。據(jù)此可得到下列公式”即公式（3）：

式中QBI、QBO、QDO、QDI——進、出濾器血液及透析液流量；QUF——超濾液流量。

而透析液與血液的物質交換也遵循物質守恒原理。溶質的轉運清除量Js的計算公式如下。

血液側溶質轉運清除量

透析液側溶質轉運清除量

式中CBI,CBO,CDI及CDO——進、出濾器血液及透析液的溶質濃度。理論上說，溶質的轉運量無論用公式（4）或者公式（5）計算都是可以的。

透析器的溶質轉運率以物質清除率K表示，Js=K×CBI。根據(jù)上述公式替換，測定血液及透析液中物質濃度即可得出物質清除率。

而尿素、肌酐、維生素B12、磷酸鹽等待測物質在透析液中的溶質濃度均為0，即CDI=0，則公式（7）簡化為

根據(jù)透析液及血液的物質交換遵循物質守恒原理，無論從血液側還是透析液側計算都應該都一致的。即清除率無論是用公式（6）或者公式（8）計算都是適宜的。當QUF為0時，即QBI-QBO=QDO-QDI=QUF=0，即QBI=QBO，即QB，QDO=QDI，即QD，則清除率計算公式可以進一步簡化為：

4.2 相關性分析

用血液側和透析液側的清除率結果對兩個公式進行相關性分析。如圖2所示，兩個公式的相關系數(shù)R=0.9846，可見兩個公式計算的清除率具有顯著的正相關性，與4.1中數(shù)學模型的推導符合。

5.結論

根據(jù)《血液凈化學》[2]中詳述的推導過程，理論上血液側和透析液側的清除率計算公式是一致。作為預期用途、原理特點等方面與常規(guī)血液透析器有明顯不同的產(chǎn)品，CRRT濾器使用YY 0053中血液側的清除率計算公式顯然無法準確地表達其清除性能。作者還做了其他兩個型號的實驗，從三個型號的實驗結果均可以看出，使用透析液側的公式進行計算，偏差更小更穩(wěn)定?？紤]到這一點，推薦在CRRT濾器產(chǎn)品的清除率實驗中選擇透析液側的計算公式。需要注意的是，本文中驗證的是QUF=0的條件，可能不能代表QUF不為0的情況，需要另外進行驗證。

圖2. 血液側和透析液側清除率值的相關系數(shù)