方平，樓穎穎，孫剛強，王靜玉，徐國棟

寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院，浙江 寧波 315000，1.麻醉科；2.胸外科

單肺通氣（one-lung ventilation，OLV）易發(fā)生低氧血癥破壞老年患者腦氧供需平衡致術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD）[1]。KURITA等[2]發(fā)現(xiàn)多巴酚丁胺可通過補償性增加心排量將血流重新優(yōu)先分配給大腦，增加缺氧/貧血豬模型的腦氧合以減少腦缺氧性神經(jīng)損傷。近紅外光腦氧飽和度（regional saturation of cerebral oxygenation， rScO2）可無創(chuàng)、實時監(jiān)測局部腦組織氧供需平衡變化，與POD具有良好相關(guān)性，但其絕對值在不同人群的安全范圍存在差異且變化程度上劣于rScO2變化率[3]。本研究通過將小劑量多巴酚丁胺應(yīng)用于老年OLV患者，觀察對rScO2變化率和POD的影響，旨在探討小劑量多巴酚丁胺在預(yù)防此類手術(shù)老年患者圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙中的應(yīng)用價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)倫理委員會審核批準(zhǔn)（注冊號：KY2019PJ001）并于中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR1900023085），所有入組者簽訂知情同意書。經(jīng)測算樣本量后將2019年4月至2020年4月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院擬全麻胸腔鏡下行肺結(jié)節(jié)切除術(shù)患者66例納入研究，2例患者因數(shù)據(jù)缺失而剔除，實際入組病例64例，隨機數(shù)字表法分為觀察組（O組）和對照組（C組），每組各32例。納入標(biāo)準(zhǔn)：ASA分級I～II級、年齡≥65歲、OLV時間＞45 min。排除標(biāo)準(zhǔn)：貧血或者術(shù)中出血大于400 mL；重要臟器功能嚴(yán)重受損者；老年癡呆及精神疾病史者；術(shù)前MMSE評分不能配合及低于相應(yīng)文化程度最低評分（文盲≤17分、小學(xué)≤20分、中學(xué)≤22分、大學(xué)≤23分）[4]；服用抗抑郁藥或精神類藥物者；頸動脈或椎動脈明顯狹窄畸形者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：研究對象數(shù)據(jù)采集缺失、出現(xiàn)與本研究相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥、患者中途拒絕繼續(xù)參與研究、患者術(shù)后觀察期未蘇醒無法進行下一步研究。

1.2 麻醉方法 患者進入手術(shù)室后行橈動脈和頸內(nèi)靜脈穿刺置管術(shù)，平靜狀態(tài)吸氣5 min后監(jiān)測記錄HR、SpO2、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2，經(jīng)鼻導(dǎo)管連接呼氣末二氧化碳監(jiān)測裝置測量）并將其作為基礎(chǔ)值。靜脈依次緩慢注射舒芬太尼、羅庫溴銨、丙泊酚后行氣管插管并置入封堵支氣管導(dǎo)管，OLV期間根據(jù)分組分別泵注鹽酸多巴酚丁胺注射液（規(guī)格：20 mg，菏澤方明藥業(yè)集團股份有限公司，批號1909144）或0.9%氯化鈉溶液，速度1.5 μg/（kg·min）。術(shù)中以丙泊酚、舒芬太尼、羅庫溴銨維持合適麻醉深度并維持血流動力學(xué)在基礎(chǔ)值±30%。通氣模式采用壓力控制模式：FiO2=0.6，VT=5～8 mL/kg，F(xiàn)=12～ 16次/min，I:E=1:2，PEEP=0～5 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）以維持PETCO2和SpO2至正常水平。術(shù)畢前20 min兩組患者均給予靜脈自控鎮(zhèn)痛（舒芬太尼2 μg/kg+昂丹司瓊2 mg）。術(shù)畢送至麻醉恢復(fù)室待患者完全清醒、保護性反射恢復(fù)后、自主呼吸下SpO2＞95%、VT＞5 mL/kg、F＞10次/min、PETCO2＜45 mmHg后拔出氣管導(dǎo)管，評估安全后送回病房。

1.3 rScO2監(jiān)測 使用FORE-SIGHT MC-2030C型近紅外光rScO2監(jiān)測儀（NIRS，美國CAS公司生產(chǎn)）監(jiān)測rScO2，麻醉前使用酒精棉片輕輕擦拭患者左右前額皮膚后，將左右兩枚傳感器固定貼于左右前額，保證術(shù)中rScO2采集信號最低為兩格。本研究定義OLV開始前5 min內(nèi)rScO2的平均值為患者rScO2基線值，并取兩側(cè)較低值以供后續(xù)分析。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察并記錄患者圍術(shù)期包括年齡、BMI、術(shù)前血紅蛋白、受教育年限、術(shù)前MMSE量表評分、OLV時間、出血量等。術(shù)中監(jiān)測并記錄麻醉前（T1）、OLV前5 min（T2）、OLV后15 min（T3）、OLV后30 min（T4）、OLV后45 min（T5）、OLV結(jié)束后15 min（T6）6個時間點的rScO2、MAP、PETCO2、CVP、SpO2、HR。評估并記錄蘇醒期躁動發(fā)生例數(shù)以及術(shù)后第1、第3、第7天（或出院前）的POD發(fā)生率和VAS評分。根據(jù)KAZAN等[5]研究rScO2在T5（OLV后 45 min）可達到最低值并參考賈雪松等[6]rScO2變化率的計算方法：rScO2變化率=[（T2時點rScO2-T5時點rScO2）÷T2時點rScO2]×100%。

1.5 蘇醒期躁動評估、譫妄診斷及VAS評分 記錄患者蘇醒期Riker鎮(zhèn)靜-躁動評分，≥5分視為蘇醒期躁動[7]；記錄患者術(shù)后第1、第3、第7天（或出院前）的譫妄評定方法量表（confusion assessment method，CAM）評分和VAS評分，CAM評分＞20分視為POD[8]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS24.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料以±s表示，兩組間符合正態(tài)分布的計量資料比較采用獨立樣本t檢驗進行分析，不同時點比較采用重復(fù)測量方差分析，事后檢驗使用LSD法繼續(xù)對各組行兩兩比較；計數(shù)資料比較采用Fisher確切概率法。rScO2變化率分別與Riker鎮(zhèn)靜-躁動評分、CAM評分、POD發(fā)生率進行Pearson或Spearman相關(guān)性分析；使用logistic回歸分析POD發(fā)生的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者年齡、性別比、BMI、術(shù)前血紅蛋白、受教育年限、術(shù)前MMSE量表評分、OLV時間、出血量、慢性病史等基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組OLV不同時間點術(shù)中相關(guān)參數(shù)比較 OLV期間內(nèi)C組rScO2隨時間呈逐步下降趨勢（P＜0.05），O組rScO2至T5時點出現(xiàn)明顯下降（P＜0.05），兩組恢復(fù)雙肺通氣后rScO2回升并接近基礎(chǔ)水平。O組T5時點rScO2高于C組（P＜0.05）；組內(nèi)比較：因Mochelai球形度檢驗P＜0.05 數(shù)據(jù)不滿足球形假設(shè)，故根據(jù)Greenhouse-Gessler的校正結(jié)果time和time*group的P＜0.05，組內(nèi)rScO2存在差異且泵注小劑量多巴酚丁胺對升高rScO2的作用隨著時間變化而加強。兩組患者的HR在T5時點O組大于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其余時點HR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者手術(shù)開始后各時點MAP、SpO2、CVP、PETCO2比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.3 兩組患者rScO2變化率及術(shù)后情況 O組rScO2變化率小于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。C組蘇醒期躁動發(fā)生率高于O組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）；兩組患者術(shù)后第1、第3、第7天（或出院前）VAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后第1天隨訪C組患者POD發(fā)生率高于O組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），術(shù)后第3天、第7天（或出院前）兩組POD發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.4 rScO2變化率與術(shù)后第1天CAM評分、Riker鎮(zhèn)靜-躁動評分的相關(guān)性 將兩組患者rScO2變化率分別與術(shù)后第1天CAM評分和Riker鎮(zhèn)靜-躁動評分作散點圖呈線性關(guān)系，行Pearson相關(guān)性分析均呈正相關(guān)（r=0.689，P＜0.05；r=0.516，P＜0.05），見圖1。將兩組患者rScO2變化率與是否發(fā)生POD行Spearman相關(guān)性分析呈正相關(guān)（rs=0.363，P＜ 0.05）。

2.5 POD發(fā)生危險因素logistic回歸分析 將POD組和非POD組間有差異的rScO2變化率、糖尿病史、年齡、蘇醒期躁動和受教育年限五個協(xié)變量納入二元logistic回歸方程，設(shè)置“是否術(shù)后譫妄”為因變量，結(jié)果顯示rScO2變化率增加、糖尿病史和高齡為POD的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

3 討論

rScO2影響因素包括：心排量、腦灌注壓、血紅蛋白濃度、PETCO2等[9]，推斷多巴酚丁胺升高rScO2的作用與心排量增加有關(guān)，這與SCHRAMM等[10]認(rèn)為rScO2與心功能改變密切相關(guān)的研究結(jié)果一致。進一步分析兩組患者術(shù)中各時點的CVP、MAP比較均無差異，僅在T5時點O組心率和rScO2高于C組，考慮降低rScO2變化率的作用與多巴酚丁胺通過增加心率和心肌收縮力提高心排量有關(guān)。多巴酚丁胺在小劑量應(yīng)用時以激動β1受體作用為主，發(fā)揮正性肌力作用至少需10 min，而升高rScO2所需時間將更久[11]， 這解釋了OLV后O組自T3～T4時點心率和rScO2雖有所上升但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，直至T5時點由于多巴酚丁胺累積作用，O組心率大于C組且rScO2變化率小于C組，差異才有統(tǒng)計學(xué)意義。因此OLV期間連續(xù)應(yīng)用小劑量多巴酚丁胺至少需30 min后方可達到降低rScO2變化率的效果。相反，KURITA等[2]將蘭地洛爾注射至缺氧的豬模型后，發(fā)現(xiàn)rScO2和外周氧合急劇下降，這也印證在氧合不佳狀態(tài)下，多巴酚丁胺可通過β1受體激動作用提高rScO2改善腦氧供平衡。但多巴酚丁胺也有可能通過興奮分布于支氣管平滑肌的β2受體介導(dǎo)支氣管平滑肌松弛、血管擴張的作用，提高肺泡氧分壓而提高rScO2，這有待于下一步研究證實。

表2 兩組患者術(shù)中不同時點參數(shù)比較

表3 兩組患者rScO2變化率及術(shù)后情況比較

圖1 rScO2變化率與術(shù)后第1天CAM評分、Riker鎮(zhèn)靜-躁動評分散點圖

表4 POD危險因素logistic回歸分析

老年OLV患者POD與生理性衰退、缺氧耐受差、疼痛、腦氧供/需失衡、手術(shù)種類及時間、慢性病等因素密切相關(guān)[12]，且大部分危險因素可直接或間接造成腦缺氧性損傷[13]。O組患者除rScO2變化率、蘇醒期躁動小于C組外，其它諸如年齡等基線資料均無差異，提示多巴酚丁胺減少了POD的發(fā)生與增加腦氧供和減少rScO2變化率有關(guān)。MARKUS等[14]認(rèn)為多 巴酚丁胺的應(yīng)用可以通過增加腦氧合而達到神經(jīng)保護作用。而EVANS等[15]也發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可加劇顱內(nèi)神經(jīng)炎癥引起小鼠神經(jīng)認(rèn)知損傷。因此本研究認(rèn) 為：O組POD的發(fā)生率低與多巴酚丁胺的抗缺氧性神經(jīng)損傷作用密不可分，同時也提示小劑量多巴酚丁胺降低POD的作用需持續(xù)泵注30 min以上，此作用是否隨手術(shù)時間延長而效果更佳有待進一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)rScO2變化率增加、糖尿病史和高齡是POD的危險因素，提示rScO2變化率較rScO2絕對值更能直觀反映rScO2的變化程度，有助于早期預(yù)測POD的發(fā)生，這與LI等[16]認(rèn)為OLV后rScO2下降大于10.1%時可作為認(rèn)知功能變化的早期預(yù)警指標(biāo)結(jié)果相同。而高齡和糖尿病會導(dǎo)致患者腦微血管基底膜增厚致腦組織灌注壓下降引發(fā)POD[17]。

本研究存在的不足：研究對象因左、右側(cè)肺部手術(shù)致不同程度的肺內(nèi)分流影響氧合存在一定差異；由于連續(xù)心排量監(jiān)測價格昂貴且為有創(chuàng)操作，本研究僅從臨床常用指標(biāo)推斷多巴酚丁胺降低rScO2變化率的作用與增加心排量有關(guān)；術(shù)中由于在患者前額行rScO2監(jiān)測，這使得麻醉深度監(jiān)測難以進行，而這一因素也會對POD產(chǎn)生影響。

綜上，OLV后持續(xù)靜脈泵注小劑量多巴酚丁胺可有效降低老年患者術(shù)中rScO2變化率和減少POD的發(fā)生。