李海東，方 偉，吳素蘭，廉恒麗，徐小瓊，董思思，沈麗君

0引言

糖尿病(diabetes mellitus，DM)眼部并發(fā)癥已成為工作年齡人群主要的致盲原因[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)和糖尿病視神經(jīng)病變(diabetic optic neuropathy，DON)都屬于DM眼部并發(fā)癥的典型代表，目前DR已有較多研究，但DON卻未得到足夠關(guān)注。由于DON可能導(dǎo)致視力受損甚至視神經(jīng)萎縮的嚴(yán)重后果，所以臨床上應(yīng)力求盡早發(fā)現(xiàn)、合理干預(yù)，通過加強(qiáng)對視神經(jīng)的保護(hù)而最大程度上改善患者視功能[2]。光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomographic angiography，OCTA)作為一種可以實(shí)時(shí)、快速進(jìn)行視網(wǎng)膜和視盤血流成像的非侵入性成像技術(shù)，無需造影劑就能清晰顯示視網(wǎng)膜微血管結(jié)構(gòu)，并能夠量化分析血流密度情況，具有良好的可重復(fù)性和一致性[3]。已有研究表明OCTA可以量化DR患者黃斑血流變化的情況，為早期監(jiān)測糖尿病的進(jìn)展提供有效手段[4]，另有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)DM患者在出現(xiàn)明顯臨床可見DR之前，OCTA檢測已經(jīng)可以檢測到視網(wǎng)膜血流密度的下降[5-7]，但OCTA對于早期DM患者視盤旁血流密度變化情況的研究尚不多見。本研究采用OCTA測量一組無臨床可見DR的2型DM患者視盤旁放射狀毛細(xì)血管網(wǎng)血流密度(peripapillary capillaries vessel density，ppVD)和視盤旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(peripapillary retinal nerve fiber layer，pRNFL)厚度，觀察分析其變化情況?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1對象和方法

1.1對象本研究為回顧性臨床研究，符合《赫爾辛基宣言》原則、經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。收集2019-01/12于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院杭州院區(qū)連續(xù)就診的無臨床可見DR的2型DM患者(NDR組),納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2型DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)符合無臨床可見DR(NDR)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(3)年齡18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)DON;(2)NPDR；(3)PDR；(4)除DM外其他原因?qū)е碌囊暰W(wǎng)膜病變；(5)除DM外其他原因?qū)е碌囊暽窠?jīng)病變(如青光眼、缺血性視神經(jīng)病變等)；(6)全身無明顯疾病僅有視神經(jīng)病變；(7)既往已接受過視網(wǎng)膜激光光凝、玻璃體腔注射藥物等相關(guān)治療的DR患者；(8)既往眼部外傷史或接受眼內(nèi)手術(shù)者；(9)屈光間質(zhì)混濁影響眼底觀察者；(10)可能與眼部血管和視神經(jīng)有關(guān)的全身疾病(如高血壓、心腦血管疾病、腎病等)。選取同期健康體檢者30名作為正常對照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲；(2)眼部無明顯異常改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往眼部疾病者，如青光眼、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管性疾病、視神經(jīng)疾病、黃斑部疾病等；(2)既往眼部外傷史或接受眼內(nèi)手術(shù)者；(3)可能與眼部血管和視神經(jīng)有關(guān)的全身疾病(如高血壓、心腦血管疾病、腎病等)；(4)屈光間質(zhì)混濁影響眼底觀察者。兩組受檢者均簽署知情同意書。

1.2方法受檢眼均行視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、OCTA檢查。采用數(shù)字眼底照相機(jī)行眼底彩色照相。成像范圍為黃斑中心凹和視盤為中心50°，拍攝視盤、后極部、上方(superior, S)、下方(inferior, I)、鼻側(cè)(nasal, N)、顳側(cè)(tempo, T)、鼻上、鼻下、顳上和顳下象限各1張。OCTA檢查選擇視盤HD4.5mm×4.5mm血流成像掃描模式，圖像質(zhì)量>5/10。設(shè)備自帶軟件(版本2017.1.0.155)以受檢眼視盤中心點(diǎn)為中心寬2mm環(huán)形區(qū)域(內(nèi)、外環(huán)直徑分別為2、4mm)作為視盤旁測量區(qū)，自動測量pRNFL厚度及整個(gè)平面血流密度(whole image vessel density，wiVD)，包括視盤旁放射狀毛細(xì)血管(radial peripapillary capillary，RPC)、ppVD，分別計(jì)算pRNFL和ppVD在平均及鼻上(nasal superior，NS)，鼻下(nasal inferior，NI)，下鼻(inferior nasal，IN)，下顳(inferior tempo，IT)，顳下(tempo inferior，TI)，顳上(tempo superior，TS)，上顳(superior tempo，ST)和上鼻(superior nasal，SN)(Garway-Heath分區(qū)[9]，圖1)8個(gè)象限的參數(shù)值。眼底彩色照相和OCTA檢查均由同一名操作熟練的技師完成。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的眼底病醫(yī)師獨(dú)立閱片診斷和分型，排除兩者間診斷不一致者。

圖1 視盤旁8個(gè)象限分區(qū) 受檢眼(正常對照組，右眼)以視盤中心點(diǎn)為中心、寬2mm環(huán)形區(qū)域(內(nèi)、外環(huán)直徑分別為2、4mm)作為測量區(qū)，按Garway-Heath分區(qū)方法劃分為鼻上(NS), 鼻下(NI), 下鼻(IN), 下顳(IT), 顳下(TI), 顳上(TS), 上顳(ST)和上鼻(SN)8個(gè)象限。

2結(jié)果

NDR組38例38眼(均選擇右眼)中男17例17眼，女21例21眼；年齡47～63(平均55.74±4.34)歲，病程0.5～24(平均8.28±5.87)a。選取同期健康體檢者30名30眼，均選擇右眼作為正常對照組，其中男13名13眼，女17名17眼；年齡47～67(平均54.47±7.35)歲。兩組受檢者年齡(t=-0.839，P=0.406)、性別構(gòu)成比(χ2=0.013，P=0.908)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

NDR組和正常對照組的ppVD均表現(xiàn)為IT象限最高、NI象限最低的分布特點(diǎn)(圖2)，兩組pRNFL厚度均表現(xiàn)為下方(IN、IT)、上方(SN、ST)、鼻側(cè)(NS、NI)、顳側(cè)(TS、TI)象限依次降低規(guī)律(圖3)。與正常對照組相比，NDR組平均和各象限ppVD均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)，NDR組平均和各象限pRNFL厚度均降低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表1 兩組受檢眼視盤旁各象限ppVD比較

表2 兩組受檢眼視盤各象限pRNFL厚度比較

圖2 兩組受檢眼視盤旁各象限ppVD分布特點(diǎn)。

圖3 兩組受檢眼視盤旁各象限pRNFL分布特點(diǎn)。

3討論

RPC是位于視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層最表層的血管網(wǎng)絡(luò)，其毛細(xì)血管走行相對較長且平直，又與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突相平行，是視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer, RNFL)最重要的營養(yǎng)供給[10-11]。很多視網(wǎng)膜血管疾病和視神經(jīng)疾病都與RPC關(guān)系密切，故對其深入研究意義重大。以往對活體人眼RPC的觀察主要是通過熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)，但FFA因其熒光素滲漏、難于定量分析和有創(chuàng)性等不足影響了其臨床使用和研究，而近年來用于臨床的OCTA檢查作為一種非侵入、可重復(fù)及操作方便快捷的新型血管成像技術(shù)，能夠快速無創(chuàng)地進(jìn)行視網(wǎng)膜和視盤血流成像[12]。已有OCTA應(yīng)用于正常人眼RPC與RNFL的研究[13]發(fā)現(xiàn)，兩者成比例地存在于視盤周圍的淺層視網(wǎng)膜中，這不僅支持了RPC營養(yǎng)供給RNFL的既往觀點(diǎn)，而且為其他相關(guān)臨床眼病的研究提供了參考。

目前理論認(rèn)為糖尿病患者眼部一旦出現(xiàn)臨床可見的DR病變，則很難逆轉(zhuǎn)這些病理損害[14]，同時(shí)越來越多的證據(jù)表明糖尿病患者在出現(xiàn)臨床可見的眼底損害之前已經(jīng)發(fā)生神經(jīng)血管損傷[5, 15]。本研究結(jié)果顯示NDR組平均ppVD較正常組降低，這與既往研究結(jié)果一致[15-16]。Vujosevic等[16]應(yīng)用OCTA研究DM患者早期視網(wǎng)膜神經(jīng)血管損害的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DM患者在出現(xiàn)臨床可見的DR表現(xiàn)之前，已經(jīng)發(fā)生視盤旁血管形態(tài)異常和血流密度下降。Zeng等[15]也發(fā)現(xiàn)NDR患者RPC血流密度出現(xiàn)下降，但兩項(xiàng)研究均未分析各象限的具體變化情況。本研究按鼻上(NS)，鼻下(NI)，下鼻(IN)，下顳(IT)，顳下(TI)，顳上(TS)，上顳(ST)和上鼻(SN)8個(gè)象限劃分進(jìn)一步比較了NDR組ppVD的變化情況，結(jié)果顯示NDR組和正常對照組的ppVD均表現(xiàn)為IT象限最高、NI象限最低的分布特點(diǎn)，更重要的結(jié)果是NDR組各象限ppVD均較正常組明顯下降，這與Cao等[17]研究結(jié)果基本一致。分析血流密度下降的原因可能是高血糖狀態(tài)造成視網(wǎng)膜血管神經(jīng)自動調(diào)節(jié)失衡的結(jié)果[18]，另外，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷也是慢性高血糖致病機(jī)制中的重要一環(huán)，一旦血管內(nèi)皮細(xì)胞受損而出現(xiàn)數(shù)量減少，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管就會出現(xiàn)脫細(xì)胞改變，造成血管密度下降，進(jìn)而導(dǎo)致一系列DR的缺血性改變[19]。

本研究關(guān)于pRNFL厚度的結(jié)果顯示，兩組pRNFL厚度均表現(xiàn)為下方(IN、IT)、上方(SN、ST)、鼻側(cè)(NS、NI)、顳側(cè)(TS、TI)象限依次降低規(guī)律，與正常眼視盤盤沿寬窄度按“下上鼻顳(ISNT)”順序由高到低的變化規(guī)律相一致[20]。目前理論認(rèn)為RPC稀疏是判斷視神經(jīng)疾病嚴(yán)重程度的主要特征之一[21-22]，OCTA相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)NAION患眼ppVD變稀疏與pRNFL變薄具有正相關(guān)關(guān)系[23]。我們前期的研究結(jié)果也顯示早期DR患眼ppVD下降，pRNFL變薄，而且兩者正相關(guān)[24]。Vujosevic等[16]研究發(fā)現(xiàn)無DR的DM患者下方象限pRNFL較正常對照組變薄，且pRNFL變薄與視盤旁血流密度下降具有相關(guān)性。Cao等[17]研究發(fā)現(xiàn)NDR患眼pRNFL厚度在NS、IN和SN象限比正常對照眼降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并認(rèn)為在DR過程中的視盤旁微血管損害可能早于pRNFL缺損。本研究結(jié)果顯示，NDR組平均及各象限pRNFL普遍低于正常對照組，雖然差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)NDR組pRNFL下降與ppVD降低在5個(gè)亞象限均存在正相關(guān)關(guān)系。因此，我們也推測NDR患眼ppVD下降可能發(fā)生在pRNFL變薄之前，尤其是TI、TS、SN、NS和NI象限，臨床上應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注與之對應(yīng)ppVD的變化，以利于盡早發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的有臨床意義的pRNFL變薄的情況，同時(shí)也為DR治療領(lǐng)域中的血管損傷修復(fù)與神經(jīng)保護(hù)治療提供思路和參考。

本研究存在以下幾足：(1)回顧性研究，樣本量較小，有待前瞻性、大樣本研究驗(yàn)證本研究結(jié)果；(2)未考慮糖尿病相關(guān)因素(如糖化血紅蛋白)水平對ppVD的影響；(3)OCTA技術(shù)本身存在一定限制，如掃描范圍有限，期待日后完善。

2李筱榮, 黎曉新, 惠延年. 糖尿病眼病. 北京: 人民衛(wèi)生出版社 2010：317-335