毛柯力，劉 俐，陳力菲，林小銘

0引言

斜視是一種以眼球運(yùn)動(dòng)和雙眼視覺功能障礙為特征的常見眼病[1]，我國(guó)兒童斜視發(fā)病率在1.93%～5.65%[2-4]。斜視不僅存在眼位偏斜影響外觀，還會(huì)損害雙眼視覺，并對(duì)患者心理健康產(chǎn)生不良影響[5]。目前，主要通過眼外肌手術(shù)矯正異常眼位，多數(shù)患者術(shù)后眼位可得到矯正，但雙眼視覺恢復(fù)程度存在差異[6]，而持續(xù)存在的雙眼視功能障礙對(duì)患者的生活和工作造成影響。因此研究斜視的發(fā)病機(jī)制和對(duì)神經(jīng)的損害機(jī)制，有利于指導(dǎo)臨床防治，改善患者視功能預(yù)后。目前普遍認(rèn)為，斜視是由外周和/或腦本身的感覺和/或運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)異常所引起，受到遺傳因素和獲得性因素的影響。近年來，得益于神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，斜視患者腦部神經(jīng)損害機(jī)制的研究也有了很大的進(jìn)展。本文從腦結(jié)構(gòu)和功能異常角度對(duì)斜視神經(jīng)機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期加深對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，從而更好地指導(dǎo)臨床開展斜視防治工作。

1斜視患者腦功能異常

視覺系統(tǒng)包括眼睛和大腦的多個(gè)部分。來自眼的視覺信息由視網(wǎng)膜-膝狀體-皮質(zhì)通路到達(dá)初級(jí)視覺皮層V1區(qū)(紋狀體區(qū)/BA17)。隨后，兩條平行且相互關(guān)聯(lián)的視覺信息處理通路起源于V1和V2(紋狀旁區(qū)/BA18)區(qū)。腹側(cè)通路負(fù)責(zé)識(shí)別物體/刺激(“what”路徑)，對(duì)特定的物體或刺激類別做出反應(yīng)，如人臉和物體等[7]；背側(cè)通路負(fù)責(zé)定位對(duì)象/刺激(“Where”路徑)并參與同對(duì)象/刺激的交互作用[8]，視覺系統(tǒng)其中任一結(jié)構(gòu)的異常都會(huì)影響視功能[9]。另一方面，協(xié)調(diào)的眼球運(yùn)動(dòng)不僅與眼外肌和眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核團(tuán)有關(guān)，還受到復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的支持，其中包含五種特殊的核上控制系統(tǒng)(如掃視系統(tǒng))，涉及視皮層，額葉眼動(dòng)區(qū)(frontal eye field,FEF)，小腦中后部等多個(gè)腦區(qū)[10]。

視覺系統(tǒng)和眼球運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)之間及系統(tǒng)內(nèi)部各腦區(qū)之間都存在相互作用，只有各腦區(qū)協(xié)調(diào)配合才能確保正常的眼位和視功能[1]。視覺發(fā)育的關(guān)鍵期內(nèi)，任何異常視覺體驗(yàn)和/或眼球運(yùn)動(dòng)改變都會(huì)導(dǎo)致大腦各結(jié)構(gòu)在解剖學(xué)和功能上的異常發(fā)育。

1.1紋狀體區(qū)功能異常紋狀體區(qū)(V1)是雙眼融合的第一站，匯集來自雙眼的視覺信息引起視覺和深度感知。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示斜視貓和斜視猴V1區(qū)雙眼細(xì)胞數(shù)目減少[11-12]，且雙眼細(xì)胞一旦丟失，即使后期有廣泛的雙眼視覺體驗(yàn)也不能恢復(fù)[12]。對(duì)斜視猴大腦進(jìn)行細(xì)胞色素氧化酶染色顯示V1區(qū)明顯的代謝活動(dòng)異常，即出現(xiàn)代謝活動(dòng)強(qiáng)弱交替排列的眼優(yōu)勢(shì)柱[13]，在雙眼斜視猴中各半球代謝活性降低的眼優(yōu)勢(shì)柱由同側(cè)眼的顳側(cè)視網(wǎng)膜驅(qū)動(dòng)，在單眼斜視猴中由主斜眼驅(qū)動(dòng)[14]，提示斜視引起的雙眼視覺信號(hào)對(duì)應(yīng)中斷會(huì)造成V1功能異常[1]。眼優(yōu)勢(shì)柱間的連接也受到影響，水平連接在正常猴中通過連接雙眼優(yōu)勢(shì)柱來介導(dǎo)雙眼融合，在斜視猴中則優(yōu)先連接同一眼優(yōu)勢(shì)柱[15]，雙眼間連接的缺乏可能會(huì)損害雙眼融合和視差敏感性，有助于解釋眼球運(yùn)動(dòng)和知覺缺陷。

近年來，對(duì)斜視的腦研究多采用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)和磁腦圖進(jìn)行腦功能活動(dòng)區(qū)的定位和量化[16]。Anderson等[17]將這兩種方法聯(lián)合應(yīng)用于斜視性弱視患者的檢測(cè)，結(jié)果顯示V1區(qū)活動(dòng)減少，即使后期排除弱視的影響，這種抑制仍然存在[18]。

1.2紋外皮層功能異常所有視覺相關(guān)腦區(qū)在立體視覺中都扮演重要角色[19]，斜視患者易表現(xiàn)立體視覺異常，即使眼位矯正后這種立體視異常仍可持續(xù)，故推測(cè)斜視患者紋外皮層功能也存在異常。

研究最早在動(dòng)物中開展，在斜視貓V2區(qū)發(fā)現(xiàn)了同V1區(qū)相似的表現(xiàn)：雙眼驅(qū)動(dòng)細(xì)胞明顯減少[20]，水平連接優(yōu)先連接同一眼優(yōu)勢(shì)柱[21]。近年來，fMRI的發(fā)展極大促進(jìn)了對(duì)人腦紋外皮層功能變化的研究，其中任務(wù)態(tài)fMRI在刺激狀態(tài)下獲得視覺通路特定部分的信息，靜息態(tài)fMRI則是在靜息狀態(tài)下觀察BOLD信號(hào)，獲得皮層區(qū)域和功能連通性的信息[22]。多項(xiàng)研究利用此技術(shù)觀察到共同性斜視患者腦區(qū)功能及連接發(fā)生改變，以枕葉、頂葉、額葉的改變更常見。

枕葉包括多個(gè)視覺相關(guān)腦區(qū)：腹側(cè)通路的舌回和梭形回，背側(cè)通路的枕中回，及同時(shí)參與兩條通路、負(fù)責(zé)視覺運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)的楔前葉[23]。多項(xiàng)靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)斜視患者舌回[24-26]和右楔前葉[23,27]自發(fā)活動(dòng)增強(qiáng)，推測(cè)此代償機(jī)制幫助視覺缺陷個(gè)體進(jìn)行感覺引導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)。對(duì)于伴有融合功能障礙的嬰兒型內(nèi)斜視患者，功能態(tài)fMRI研究顯示楔前葉等腦區(qū)出現(xiàn)代償[28]。

位于頂葉的初級(jí)軀體感覺皮層(S1)含有傳遞眼位信號(hào)的神經(jīng)元，而后頂葉皮質(zhì)與角回一起將視覺信息傳輸?shù)筋~葉控制視覺-運(yùn)動(dòng)整合[29]。靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)共同性外斜視患者S1[25]和后頂葉皮質(zhì)功能受損，推測(cè)是患者眼位感覺系統(tǒng)損害和眼球運(yùn)動(dòng)障礙的原因[30]。而融合刺激下，不同類型斜視患者后頂葉皮質(zhì)[31]和角回[28]激活強(qiáng)度增高，推測(cè)這兩個(gè)腦區(qū)與融合功能障礙時(shí)的腦部代償有關(guān)。

FEF位于額中回后部和額上回構(gòu)成的前運(yùn)動(dòng)皮層，參與眼球運(yùn)動(dòng)執(zhí)行[9]，在斜視患者[23,26,30,32]中表現(xiàn)為功能損傷。而另外兩個(gè)與眼球運(yùn)動(dòng)有關(guān)的區(qū)域：中央前回及補(bǔ)充眼區(qū)，在斜視弱視患者中均表現(xiàn)為自發(fā)活動(dòng)增強(qiáng)，反映了出現(xiàn)斜視弱視相關(guān)缺陷時(shí)大腦代償?shù)目伤苄訹23,27]。

其他腦區(qū)也受到影響。研究發(fā)現(xiàn)參與視覺注意及眼球運(yùn)動(dòng)控制的顳上回，扣帶回[33]在多種類型斜視患者中均表現(xiàn)為自發(fā)活動(dòng)增加[26,30]，可能參與代償融合障礙[28]。而與運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)相關(guān)的小腦后葉表現(xiàn)為功能障礙[30]或自發(fā)活動(dòng)增強(qiáng)[32]，研究結(jié)果差異可能和各研究納入的斜視類型不同或代償機(jī)制有關(guān)。

1.3功能連接異常視覺系統(tǒng)和眼球運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)都包含連接了多個(gè)腦區(qū)的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，研究發(fā)現(xiàn)斜視不僅影響多個(gè)腦區(qū)功能，還影響它們之間的聯(lián)系。Schmidt等[21]對(duì)斜視貓的研究發(fā)現(xiàn)，斜視引起的異常視覺體驗(yàn)不僅改變了BA18區(qū)內(nèi)部固有聯(lián)系，也影響了BA17區(qū)到BA18區(qū)的投射，表現(xiàn)為纖維連接優(yōu)先投射到同一眼優(yōu)勢(shì)柱。在斜視患者的研究中，V1與其他腦區(qū)之間的功能連接性存在爭(zhēng)議。Zhu等[34]利用靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)共同性內(nèi)斜視患者V1和舌回、右頂下小葉、枕中回功能連接降低，由于這三個(gè)腦區(qū)在立體視中扮演重要的角色[35]，它們與V1功能連接的降低可能是患者的立體視覺缺陷的原因；V1與中央前回的功能連接同樣降低，提示存在眼球運(yùn)動(dòng)功能障礙。Yan等[36]報(bào)道了相反的結(jié)果：V1與其他腦區(qū)之間的功能連接性增加，尤其是紋外視覺皮層和其他眼球運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)如FEF。他們認(rèn)為V1與FEF的功能連通性增強(qiáng)可能反映眼球運(yùn)動(dòng)區(qū)的異?；顒?dòng)是由代償機(jī)制產(chǎn)生，是斜視的結(jié)果而非原因。上述研究表明，斜視患者大腦功能的改變涉及多部位大腦皮層及它們之間的連接性，這些改變包括損傷性的功能障礙及可能與代償相關(guān)的異?；顒?dòng)，而功能的異常是否伴隨結(jié)構(gòu)異常成為了另外一些研究的主題。

2斜視患者腦結(jié)構(gòu)異常

2.1大腦皮層形態(tài)學(xué)異常Chan等[37]將基于體素的形態(tài)計(jì)量學(xué)(voxel-based morphometry，VBM)應(yīng)用于外斜視患者M(jìn)RI圖像以檢測(cè)人腦解剖結(jié)構(gòu)的異常。他們發(fā)現(xiàn)斜視成人視皮層包括V1區(qū)和V2區(qū)灰質(zhì)體積小于正常人，與斜視患者視覺缺陷從V1延伸到紋外區(qū)的功能學(xué)研究結(jié)果相符[20,31]；在右頂下小葉也觀察到灰質(zhì)體積減少，與右半球在由運(yùn)動(dòng)線索提取深度信息中占優(yōu)勢(shì)的功能學(xué)研究結(jié)果相符[38]。與此相反，眼球運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)灰質(zhì)體積增大，包括FEF、補(bǔ)充眼區(qū)、前額葉皮質(zhì)、扣帶回和皮質(zhì)下區(qū)域(如左側(cè)丘腦和基底神經(jīng)節(jié))，這些形態(tài)學(xué)改變支持腦功能研究結(jié)果[26,28]。最近，更大樣本量研究同樣發(fā)現(xiàn)共同性外斜視患者中央前回灰質(zhì)體積增大[39]，以上兩項(xiàng)研究均認(rèn)為斜視患者通過增加眼球運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)灰質(zhì)體積以代償視覺系統(tǒng)的萎縮。Ouyang等[40]的研究得到不同結(jié)果：與眼球運(yùn)動(dòng)有關(guān)的右前運(yùn)動(dòng)皮層、小腦后葉和右后扣帶回皮層灰質(zhì)體積縮小。該團(tuán)隊(duì)在納入研究對(duì)象時(shí)排除了弱視的影響，這可能是造成與其他研究結(jié)果差異的原因。

2.2腦白質(zhì)形態(tài)學(xué)異常Ouyang等[40]利用VBM方法發(fā)現(xiàn)共同性斜視患者左顳中回，右顳中回，右楔前葉和右運(yùn)動(dòng)前區(qū)的白質(zhì)體積顯著降低，結(jié)合對(duì)灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究，他們認(rèn)為顳中葉和運(yùn)動(dòng)前區(qū)的整體萎縮是由斜視導(dǎo)致，分別反映了患者視覺融合功能和動(dòng)眼功能受損。

彌散張量成像(DTI)是一種研究腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的方法，其評(píng)價(jià)參數(shù)平均擴(kuò)散系數(shù)(MD)和分?jǐn)?shù)各向異性(FA)分別反映細(xì)胞膜和白質(zhì)纖維連通的完整性[41]。Huang等[42]基于DTI分析了斜視患者全腦顯微結(jié)構(gòu)的變化。雙眼視覺方面，控制三維結(jié)構(gòu)表征的顳上回FA值降低，反映了白質(zhì)纖維異常，與患者融合和立體視功能障礙有關(guān)；眼球運(yùn)動(dòng)方面，他們發(fā)現(xiàn)右額中回MD值明顯升高，雙側(cè)小腦后葉腦區(qū)的MD值明顯降低，推測(cè)共同性斜視損害腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而引起患者眼球運(yùn)動(dòng)障礙。而雙側(cè)額中回FA值明顯增高，可能提示FEF功能重組。最近幾項(xiàng)基于DTI的研究同樣發(fā)現(xiàn)了共同性外斜視患者腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接的破壞。與既往研究相比，他們報(bào)道了更多的異常連接的節(jié)點(diǎn)：除舌回、楔前葉等視覺相關(guān)腦區(qū)，還包括海馬、后扣帶回等涉及情感、認(rèn)知的相關(guān)責(zé)任腦區(qū)。提示斜視不僅是一種眼科疾病，更能對(duì)全腦的結(jié)構(gòu)造成影響[39,43]。

Yan等[44]將VBM和DTI方法聯(lián)合應(yīng)用于共同性外斜視患者的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究，與Ouyang等[40]的研究相似，他們也發(fā)現(xiàn)腦損傷主要位于右半球，尤其是背側(cè)通路。其中DTI結(jié)果顯示右側(cè)大腦半球FA值均降低，VBM結(jié)果顯示包括右枕中回在內(nèi)的多個(gè)右側(cè)大腦半球區(qū)域白質(zhì)萎縮。

3總結(jié)與展望

綜上所述，斜視患者大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變涉及視覺系統(tǒng)和眼球運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的多個(gè)腦區(qū)，同時(shí)這些結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系也發(fā)生改變。一方面，腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的損害可能反映了斜視患者眼球運(yùn)動(dòng)和雙眼視覺功能的障礙，另一方面，部分腦區(qū)活動(dòng)及腦區(qū)之間正向聯(lián)系的增強(qiáng)可能是對(duì)斜視造成的功能缺陷產(chǎn)生的代償改變。

斜視患者容易受到雙眼視功能障礙的影響，而斜視術(shù)后立體視的恢復(fù)與發(fā)病年齡[45]、斜視病程[46]及斜視類別[47]等有關(guān)。因此，研究哪些區(qū)域更容易受到斜視的影響、腦區(qū)代償改變是何時(shí)發(fā)生和如何發(fā)生、不同種類斜視的腦區(qū)改變的差異及潛在原因?qū)⒓由钗覀儗?duì)斜視發(fā)病機(jī)制及視功能障礙機(jī)制的認(rèn)識(shí)，從而指導(dǎo)臨床工作。已有fMRI研究發(fā)現(xiàn)弱視患者遮蓋治療后視力改善與血流動(dòng)力學(xué)活動(dòng)改變有關(guān)[48]，而患者臨床癥狀改善與大腦改變的相關(guān)性是否同樣出現(xiàn)在眼位矯正的斜視患者中尚未得到研究。另一方面在實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的斜視動(dòng)物模型中，我們發(fā)現(xiàn)斜視導(dǎo)致了腦區(qū)的改變，那在自然發(fā)生的斜視患者中，腦區(qū)的改變是斜視發(fā)生的原因還是產(chǎn)生的結(jié)果，抑或兩者互為因果仍需要更深入的探討。

綜合應(yīng)用多種研究方法，將自然發(fā)生和實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)斜視的研究相結(jié)合、斜視眼位矯正前后大腦改變的研究相結(jié)合，同時(shí)排除弱視等其他眼病的影響將有助于更深入地理解斜視的發(fā)病機(jī)制和代償機(jī)制，為更好地指導(dǎo)斜視的臨床防治，尋找更有效改善雙眼視功能進(jìn)而恢復(fù)立體視的治療方法提供可靠的依據(jù)。