楊 蕾 王雅霄 周長靜

(河北省衡水市人民醫(yī)院急診重癥監(jiān)護室，衡水市 053000，電子郵箱：hlx18003287176@163.com)

急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)患者的死亡率高達40%～50%[1]。SAP患者常伴有多臟器損傷，出現(xiàn)心肌損傷的患者死亡率顯著增加[2]，并且由并發(fā)癥導致的死亡中，心力衰竭導致的SAP病死率最高[3]。可溶性致癌抑制因子2(soluble suppression of tumorigenicity 2,sST2)是心肌細胞、心肌成纖維細胞受負荷變化時分泌的一種血清蛋白，與心肌壞死具有相關(guān)性[4]。和肽素是血管升壓素的前體，其與心力衰竭、心肌梗死、心肌缺血等有關(guān)[5]。心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein,H-FABP)是一種新的生化標志物，相較于心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)，其在心肌損傷早期可更靈敏、更及時地反映心肌損傷[6]。本研究探討SAP患者發(fā)病早期血清sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平的變化情況及其與患者預后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年10月至2019年11月在我院住院治療的240例急性胰腺炎患者為研究對象。入選標準：急性胰腺炎患者的診斷符合《中國急性胰腺炎診治指南》[7]中的相關(guān)標準，發(fā)病時間<24 h，存活時間>7 d；排除其他急腹癥及嚴重的免疫系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤等。根據(jù)病情程度分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)組122例和SAP組118例。其中，MAP組男性70例、女性52例，年齡16～56(51.76±4.24)歲，體重56～76(68.71±3.28)kg，膽源性胰腺炎110例(90.16%)；SAP組男性73例、女性45例，年齡16～56(52.31±5.02)歲,體重55～78(69.03±4.12)kg，膽源性胰腺炎108例(91.53%)。按照患者預后情況，SAP組又分為存活組62例和死亡組(入院后7 d內(nèi)死亡)56例。其中，存活組男性38例、女性24例，年齡16～52(51.39±6.07)歲，體重52～71(68.84±4.63)kg，膽源性胰腺炎57例(91.94%)；死亡組男性35例、女性21例；年齡20～56(53.16±6.54)歲，體重59～76(69.11±3.95)kg，膽源性胰腺炎51例(91.07%)。 MAP組和SAP組之間、存活組和死亡組之間患者的性別、年齡、體重以及病因等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者或家屬均對本研究知情同意并簽署同意書。

1.2 方法 所有患者入院后，根據(jù)病情給予禁食禁飲、胃腸減壓、維持生命體征及對癥治療等。分別于入院2 h、6 h、48 h采集空腹肘靜脈血8 mL，其中3 mL采用Cardiac Reader 自動檢測分析儀(購自Roche公司)測定cTnI水平和N末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type brain natriuretic peptide，NT-proBNP)。另5 mL以3 000 r/min離心10 min，分離血漿后置于-80℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測血清和肽素水平和sST2水平，試劑盒分別購自美國Phoenix Pharmaceuticals公司(生產(chǎn)批號DZE15357)和C&D公司(生產(chǎn)批號DZE90281)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗的雙抗體兩步夾心法檢測血清H-FABP水平，試劑盒購自美國GBD 公司(生產(chǎn)批號：DZE30594)。cTnI、NT-proBNP、和肽素、sST2、H-FABP的正常值參考范圍分別為0～0.5 ng/mL、0～250 pg/mL、0～2.5 μg/L、<35 ng/mL、0～6.0 g/L。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)性分布的計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析用Pearson相關(guān)分析；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC) 曲線評估sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平對SAP患者死亡的預測價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 MAP組和SAP組患者觀察指標的比較 MAP組和SAP組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平差異均有統(tǒng)計學意義(F組間=1.941、5.034、5.511、1.744、1.711，均P<0.001)，兩組的上述指標均有隨時間變化的趨勢(F時間=1.219、3.476、5.152、3.790、1.574，均P<0.001)，分組與時間均存在交互作用(F交互=1.237、3.732、5.565、1.562、2.197，均P<0.001)。其中，入院2 h時，兩組患者的cTnI和NT-proBNP水平均在正常值范圍內(nèi)，組間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，而SAP組患者的sST2、H-FABP、和肽素水平均高于MAP組(均P<0.05)；入院6 h、48 h時，SAP組患者的cTnI、NT-proBNP、sST2、H-FABP、和肽素水平均高于MAP組(均P<0.05)。入院后2 h、6 h、48 h，SAP組的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均隨時間延長而升高(均P<0.05)，而MAP組上述各指標在入院后各時間點上的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 MAP組和SAP組患者觀察指標的比較(x±s)

組別n和肽素(μg/L)入院2 h入院6 h入院48 hsST2(ng/mL)入院2 h入院6 h入院48 hMAP組1223.21±0.123.25±0.143.22±0.1320.02±2.1119.73±2.1620.14±2.25SAP組1188.21±0.65*12.35±0.51*a14.11±0.64*ab88.71±3.51*155.95±8.25*a166.04±28.49*ab

組別nNT-proBNP(pg/mL)入院2 h入院6 h入院48 hMAP組122162.53±26.61161.67±32.36171.44±31.58SAP組118165.04±28.44613.22±71.27*a925.03±84.32*ab

2.2 存活組和死亡組患者觀察指標的比較 存活組和死亡組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平差異均有統(tǒng)計學意義(F組間=5.503、2.861、1.967、1.517、5.133，均P<0.001)，兩組的上述指標均有隨時間變化的趨勢(F時間=1.324、5.012、5.629、2.434、5.995，均P<0.001)，分組與時間均存在交互作用(F交互=2.799、6.346、4.558、1.069、1.196，均P<0.001)。其中，入院2 h時，存活組和死亡組的cTnI、NT-proBNP水平差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，死亡組患者的sST2、H-FABP、和肽素水平均高于存活組(均P<0.05)；入院6 h、48 h時，死亡組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均高于存活組(均P<0.05)。入院后2 h、6 h、48 h，兩組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均隨時間延長而升高(均P<0.05)。見表2。

表2 存活組和死亡組患者觀察指標的比較(x±s)

組別n和肽素(μg/L)入院2 h入院6 h入院48 hsST2(ng/mL)入院2 h入院6 h入院48 h存活組627.92±0.4212.14±0.22a13.88±0.37ab88.34±2.51153.68±7.39a169±6.75ab死亡組569.15±0.34*13.21±0.31*a14.93±0.21*ab96.19±3.28*171.42±6.12*a184±5.30*ab

組別nNT-proBNP(pg/mL)入院2 h入院6 h入院48 h存活組62164.27±27.92570.22±24.31a856.41±56.75ab死亡組56170.62±24.85752.46±26.74*a1 139.03±97.23*ab

2.3 sST2、H-FABP、和肽素、 cTnI水平與SAP患者死亡的相關(guān)性及其預測SAP患者預后的價值 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，SAP患者入院6 h的sST2、H-FABP、和肽素水平均與cTnI水平呈正相關(guān)(r=0.587、0.747、0.581，均P<0.001)，與早期病死率亦呈正相關(guān)(r=0.645、0.408、0.333，P<0.001)。ROC曲線分析結(jié)果顯示，sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平預測SAP患者死亡的ROC曲線下面積分別為0.860(95%CI=0.790～0.931，P=0.036)、0.737(95%CI=0.645～0.829，P=0.047)、0.680(95%CI=0.582～0.779，P=0.049)、0.751(95%CI=0.663～0.839，P=0.045)，靈敏度分別為87.6%、83.5%、75.8%、85.4%，特異度分別為80.1%、75.7%、71.3%、74.6%。見圖1。由于影響NT-proBNP水平的因素較多，故本研究未納入預后分析。

圖1 sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平預測SAP患者死亡的ROC曲線分析

3 討 論

近年來，急性胰腺炎尤其是SAP的發(fā)病率逐年升高，SAP患者的病情兇險且進展迅速，大約50%的SAP患者會發(fā)生左室功能受損，而心臟受累在SAP所致臟器損傷中死亡率較高[2]。目前在臨床上判斷SAP病情的指標和評分系統(tǒng)，如急性生理與慢性健康評分、序貫器官衰竭評分、Ranson評分、急性胰腺炎嚴重程度床邊指數(shù)、CT嚴重指數(shù)評分，以及超聲心動圖檢查等均不能在患者發(fā)病24 h內(nèi)有效評價心臟受累情況。SAP并發(fā)心肌損害是多因素相互作用的結(jié)果：首先，缺氧、疼痛、應激等可造成SAP患者冠狀動脈循環(huán)血量減少而導致心肌損害；其次，炎癥細胞、炎癥介質(zhì)可直接造成心肌損害；再次，內(nèi)毒素可直接影響心肌代謝，誘導SAP患者一氧化氮水平波動以及激活凝血系統(tǒng)，引起血流動力學紊亂。SAP可引起患者自主神經(jīng)功能失調(diào)，釋放大量兒茶酚胺，導致心肌損傷及心律失常，臨床表現(xiàn)為心肌缺血、心律失常和心功能不全，嚴重者可導致急性心肌梗死、應激性心肌病、猝死，而心肌損傷誘發(fā)多器官功能障礙綜合征會增加SAP患者的死亡率。有研究表明，SAP早期心肌損傷是可逆的[8-9]，其心肌損傷生化指標的升高與不良預后有相關(guān)性[10]。因此，及時、正確地評價SAP患者的心臟功能，早發(fā)現(xiàn)和早診斷SAP并發(fā)心肌損傷具有十分重要的意義，有助于評估患者的病情及改善預后。

脂肪酸結(jié)合蛋白是參與長鏈脂肪酸攝取轉(zhuǎn)運以及代謝調(diào)節(jié)的一組低分子水溶性蛋白質(zhì)，廣泛存在于脂肪代謝相對活躍的組織中。H-FABP在心肌損傷早期參與脂肪酸為心肌收縮的供能，對心血管系統(tǒng)疾病具有較高的診斷價值，其在心肌缺血后1～3 h開始升高，4～8 h內(nèi)達到峰值，12～24 h內(nèi)恢復正常水平[11]。cTnI是評估心肌細胞受損程度的常用指標，而cTnI多于心肌損傷后3～6 h才能檢測到，18～24 h達到高峰，持續(xù)6～10 d[12]，目前多用于中毒性心肌損傷的早期診斷。相較于cTnI，H-FABP可更靈敏、更及時地反映早期心肌損傷[6]。和肽素是一種與精氨酸加壓素同源的應激激素，具有廣泛的心血管效應，其在心肌損傷0～4 h內(nèi)升高，6 h后開始下降，是具有預后預測價值的新型生物標記物[5，13]；同時，其在應激相關(guān)性疾病的早期診斷及評估預后方面具有較好的臨床應用價值[14]。NT-proBNP水平與心功能、心肌缺血壞死程度密切相關(guān)，是公認的心血管疾病危險分層及可用于預后評估的肽類激素，但NT-proBNP水平易受年齡、腎功能及體重等的影響[15]。Reesukumal等[16]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病早期的NT-proBNP水平無法精確反映SAP患者的病情嚴重程度及預后，但在發(fā)病后24 h或48 h對SAP心肌損傷有預測價值。sST2是白細胞介素1受體家族成員之一，是受機械應力誘導產(chǎn)生的一種心肌負荷過大或心肌損傷的標記物[17-18]，參與機體多種病理生理過程，當心肌缺血、缺氧后，可引起單核巨噬細胞系統(tǒng)、促炎因子激活而損傷心肌，分泌sST2[15]；此外，心肌壞死后及液體復蘇早期產(chǎn)生的心臟機械超負荷也可誘導sST2產(chǎn)生。sST2于心肌缺血后2～4 h 增高，在6～17 h達到峰值，發(fā)病1周后逐漸下降，可預測不良心血管事件的發(fā)生[19-20]，是心力衰竭不良結(jié)局的獨立預測因子，能準確預測心力衰竭的嚴重程度，且不受腎功能、體質(zhì)指數(shù)、年齡等因素的影響[21]。最近有研究報道，sST2還具有抗炎作用[22]。本研究結(jié)果顯示，入院2 h時，MAP組和SAP組患者、存活組和死亡組患者的cTnI和NT-proBNP水平組間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，SAP組和死亡組患者的sST2、H-FABP、和肽素水平分別高于MAP組和存活組患者(均P<0.05)；入院6 h、48 h，與MAP組、存活組比較，SAP組、死亡組患者的cTnI、NT-proBNP、sST2、H-FABP、和肽素水平均升高(均P<0.05)。入院后2 h、6 h、48 h時，SAP組、死亡組、存活組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均隨時間延長而升高(均P<0.05)，而MAP組上述各指標在入院后各時間點上的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，sST2、H-FABP、和肽素水平均與SAP患者的病死率呈正相關(guān)(均P<0.05)，且sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平預測SAP患者死亡的ROC曲線下面積分別為0.860、0.737、0.680、0.751(均P<0.05)。這提示SAP患者的心肌損傷隨時間延長逐漸加重，且發(fā)病早期的sST2、H-FABP、和肽素水平越高，心肌損傷越重，患者病死率越高，sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平均對SAP患者的預后有預測價值，其中sST2水平的預測價值較大。由于影響NT-proBNP水平的影響因素較多，因此本研究未將其納入預后分析。

綜上所述，在SAP患者發(fā)病早期監(jiān)測患者心臟功能，對初步評判病情及評估危險分層，降低患者病死率等方面具有重要作用。sST2、H-FABP、和肽素以不同的機制參與心肌損傷的發(fā)生和發(fā)展，對評估SAP的預后具有重要價值。