蘇博雅，許元生，王 華，湯宇晴，張時(shí)群，宋 燕

（廣州領(lǐng)晟醫(yī)療科技有限公司，廣州510663）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的關(guān)節(jié)退行性疾病，主要癥狀為關(guān)節(jié)疼痛及壓痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)畸形等，會(huì)對(duì)個(gè)人和社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

OA在中老年人群中發(fā)病率較高，65歲以上的人群50%以上為OA患者，我國膝關(guān)節(jié)癥狀性O(shè)A（膝關(guān)節(jié)Kellgren&Lawrence評(píng)分≥2，同時(shí)存在膝關(guān)節(jié)疼痛）的患病率為8.1%；女性高于男性，從區(qū)域特征來看，農(nóng)村地區(qū)膝關(guān)節(jié)癥狀性O(shè)A患病率高于城市地區(qū)。OA可導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、畸形與活動(dòng)功能障礙，進(jìn)而增加心血管事件的發(fā)生率及全因病死率，尤其是癥狀性膝關(guān)節(jié)OA，研究認(rèn)為可導(dǎo)致全因病死率增加近1倍。隨著我國人口老齡化的發(fā)展趨勢(shì)，OA的發(fā)病率還有逐漸上升的趨勢(shì)［1］。

OA的治療目的是緩解疼痛，延緩疾病進(jìn)展，矯正畸形，改善或恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量。總體治療原則是依據(jù)患者年齡、性別、體重、自身危險(xiǎn)因素、病變部位及程度等選擇階梯化及個(gè)體化治療［1］。根據(jù)《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）》中提出的治療方案，對(duì)于病變程度不重、癥狀較輕的OA患者首選基礎(chǔ)治療。當(dāng)疾病進(jìn)一步進(jìn)展時(shí)需要采取藥物治療，現(xiàn)有的藥物治療主要以緩解疼痛進(jìn)而改善關(guān)節(jié)功能為主，包括局部及全身的非甾體抗炎藥（NSAIDs）以及其他復(fù)方鎮(zhèn)痛藥，關(guān)節(jié)腔注射激素、玻璃酸鈉、氨基葡萄糖等，抗抑郁藥和中成藥也用于OA的治療。當(dāng)OA發(fā)展至終末期，關(guān)節(jié)出現(xiàn)畸形、疼痛及功能嚴(yán)重受限，可選擇外科手術(shù)如關(guān)節(jié)鏡下清理手術(shù)、人工膝關(guān)節(jié)置換等恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。

在現(xiàn)有的治療方案中，鎮(zhèn)痛的治療手段無法抑制關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步惡化，OA最終會(huì)進(jìn)展至終末期從而需要進(jìn)行手術(shù)治療，給患者帶來更長的恢復(fù)期以及伴隨發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在OA發(fā)展為需要進(jìn)行藥物干預(yù)的病程時(shí)，理想的情況下是藥物不僅能改善患者的癥狀，還能及時(shí)從根本上修復(fù)受損的軟骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，抑制疾病進(jìn)一步發(fā)展，延緩疾病病程。迄今為止，尚無被監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的療法可有效阻止或逆轉(zhuǎn)軟骨和骨骼的結(jié)構(gòu)退化，努力尋找可改善關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的藥物是骨關(guān)節(jié)炎新藥研發(fā)中的重要策略之一。

1 潛在的抑制OA疾病進(jìn)展的藥物(DMOAD)

DMOAD（disease-modifying OA drug）是一種旨在改善OA結(jié)構(gòu)性進(jìn)展的藥物，是相對(duì)于現(xiàn)階段治療骨關(guān)節(jié)炎的旨在緩解癥狀的藥物方案提出的。根據(jù)歐洲藥品管理局（EMA）［2］和美國食品藥物管理局（FDA）［3］發(fā)布的藥物開發(fā)指南顯示，該類藥物的開發(fā)及注冊(cè)需滿足：（1）改善關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)并同時(shí)緩解OA癥狀。此類藥物的注冊(cè)需同時(shí)證明對(duì)疾病的結(jié)構(gòu)和癥狀指標(biāo)均具有有益作用。（2）結(jié)構(gòu)改善，對(duì)癥狀無直接影響。有間接證據(jù)表明藥物對(duì)結(jié)構(gòu)的改善有利于改變OA的自然病程，可以在大部分患者中獲得長期的臨床益處。

目前為止OA的發(fā)病機(jī)制暫不清楚，與年齡有關(guān)的關(guān)節(jié)軟骨和下骨磨損，肢體過度使用，以及遺傳疾病和代謝綜合征（肥胖/炎癥反應(yīng)和糖尿病等）都被視為OA發(fā)病和進(jìn)展的重要因素。最初OA被定義為機(jī)械誘發(fā)的疾病，異常的生物力學(xué)會(huì)引起關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)的變化［4］。在過去幾十年的研究中，OA逐漸被認(rèn)為是整個(gè)關(guān)節(jié)受累的異質(zhì)性疾病，特征為軟骨損傷、軟骨下骨重塑和滑膜炎癥等。人們認(rèn)為這些變化與復(fù)雜的生化途徑網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，這些生化途徑在不同的關(guān)節(jié)組織之間涉及多種分解代謝和細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致軟骨損傷［5］。就影響疾病進(jìn)展的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)相關(guān)因素，收集整理近年來作為DMOAD研發(fā)的文獻(xiàn)資料分析得出，OA的主要的疾病致病機(jī)制和結(jié)構(gòu)表現(xiàn)基礎(chǔ)分為：軟骨驅(qū)動(dòng)型［6］、軟骨下骨驅(qū)動(dòng)型［7］和炎癥驅(qū)動(dòng)型［8］，各機(jī)制所對(duì)應(yīng)的DMOAD藥物分類及代表品種見表1。需要注意的是，同一患者在疾病發(fā)作的不同進(jìn)程間也可能會(huì)涉及一種以上的致病機(jī)制。

表1 DMOAD類藥物分類[9]及代表藥物

1.1 靶向軟骨代謝的DMOAD

關(guān)節(jié)軟骨磨損是骨關(guān)節(jié)炎最主要的發(fā)病原因，促進(jìn)透明軟骨的主要成分Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的表達(dá)并抑制其分解代謝是修復(fù)軟骨的主要目的。OA軟骨中幾種關(guān)鍵的合成代謝和分解代謝途徑酶的失調(diào)，為鑒定和驗(yàn)證新藥靶標(biāo)提供了機(jī)會(huì)，目前已進(jìn)入臨床階段的代表性藥物見表2。

表2 進(jìn)入臨床階段的靶向軟骨及軟骨基質(zhì)代謝的DMOAD類代表藥物

1.1.1 促進(jìn)軟骨再生 生長因子，例如成纖維細(xì)胞生長因子18（FGF-18）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP-7）等，以及包含多種生長因子的富含血小板的血漿（PRP）［10］，均可刺激軟骨及軟骨基質(zhì)的合成。目前已有多個(gè)研究嘗試將生長因子以各種形式局部施用于骨關(guān)節(jié)腔，試圖修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨。另外，干細(xì)胞治療作為再生醫(yī)學(xué)中重要的一環(huán)，也被用于修復(fù)軟骨治療骨關(guān)節(jié)炎方面的探索。

Sprifermin是一種重組人成纖維細(xì)胞生長因子18（rhFGF18）的截短形式，可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞增殖和軟骨基質(zhì)產(chǎn)生。一項(xiàng)研究病例192例的臨床Ⅰ期研究（NCT01033994）顯示［11］，經(jīng)藥物注射6個(gè)月和12個(gè)月后通過MRI評(píng)估目標(biāo)膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)脛股間室的軟骨厚度并無顯著性結(jié)構(gòu)改善，未達(dá)到主要療效終點(diǎn)。但事后分析整個(gè)脛骨關(guān)節(jié)軟骨損失跟藥物呈顯著的劑量依賴關(guān)系，表明Sprifermin具有結(jié)構(gòu)保護(hù)作用。相比之下，另一項(xiàng)Ⅱ期研究（NCT01919164）以磁共振成像（MRI）觀察到的軟骨厚度為主要終點(diǎn)，最小關(guān)節(jié)間隙寬度（joint space width，JSW）和西安大略麥馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)可視化量表（WOMAC）評(píng)分為次要終點(diǎn)。結(jié)果顯示［12］關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射Sprifermin可有效阻止關(guān)節(jié)軟骨的流失。治療2年后，Sprifermin組的脛骨關(guān)節(jié)軟骨厚度呈劑量依賴性增加，每6個(gè)月100μg組和每12個(gè)月100μg組的軟骨厚度分別增加了0.03和0.02 mm，而安慰劑組減少了0.02 mm（P＜0.001）。各治療組的WOMAC評(píng)分均改善50%左右，但與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究期間，藥物的安全性良好，各組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)結(jié)果來看，Sprifermin對(duì)軟骨厚度的變化有積極作用，但對(duì)疼痛癥狀的改善與安慰劑組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與FDA對(duì)此類藥物開發(fā)要求的同時(shí)改善結(jié)構(gòu)和癥狀的標(biāo)準(zhǔn)不一致，也導(dǎo)致了該品種可能面臨更大規(guī)模的臨床Ⅲ期研究或更長的觀察時(shí)間來確定該產(chǎn)品是否有利于改變OA的自然病程，及對(duì)OA患者是否具有長期臨床收益。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP-7）又稱成骨蛋白1（OP-1）。已有研究證明其具有刺激相關(guān)組織（如關(guān)節(jié)軟骨、韌帶和骨骼）的細(xì)胞中的基質(zhì)合成的作用［13］，同時(shí)也在骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑液中檢測(cè)到其水平降低，使其成為促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的潛在候選藥物。Stryker公司完成了3項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT01111045，NCT01133613，NCT00456157），其中前兩項(xiàng)未發(fā)布結(jié)果，最后一項(xiàng)Ⅰ期研究結(jié)果顯示［14］沒有發(fā)現(xiàn)BMP-7的劑量限制性毒性，安全性良好。但在研究終點(diǎn)中沒有包括軟骨的影像學(xué)指標(biāo)，且BMP-7組的WOMAC評(píng)分結(jié)果與安慰劑組相似，兩組疼痛癥狀均得到了20%的改善。

血小板包含多種生長因子，例如血小板衍生生長因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、胰島素樣生長因子、血管內(nèi)皮生長因子以及細(xì)胞因子、趨化因子等，在組織修復(fù)和再生機(jī)制中起關(guān)鍵作用。TGF-β和PDGF可能指導(dǎo)局部間充質(zhì)細(xì)胞遷移，促進(jìn)膠原蛋白和基質(zhì)的合成［15］。但是在血小板富集血漿（PRP）制備過程（如離心速度和時(shí)間）和注射程序（如注射頻率和次數(shù)）方面，PRP方案具有異質(zhì)性，很難將其有效性與其他干預(yù)措施進(jìn)行比較。目前已有十幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中大多數(shù)報(bào)告在注射PRP長達(dá)12個(gè)月后癥狀緩解，但仍然缺乏檢驗(yàn)結(jié)構(gòu)性改善的臨床試驗(yàn)。

干細(xì)胞治療也是促進(jìn)軟骨再生的一種選擇，來源于脂肪或骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞注射入關(guān)節(jié)腔后分化為軟骨細(xì)胞，同時(shí)刺激生長因子的表達(dá)和軟骨基質(zhì)成分的分泌，達(dá)到軟骨再生的目的。和PRP治療存在同樣的問題，目前的研究在部分OA患者中觀察到有效的趨勢(shì)，但高質(zhì)量的證據(jù)較少，無長期隨訪數(shù)據(jù)。同時(shí)，受不同研究中注射的干細(xì)胞制劑、劑量和老年自體干細(xì)胞分化能力的差異的影響，無法獲得具有一致性的有效性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［16-17］。另外，干細(xì)胞趨向于分化為纖維軟骨而非基質(zhì)的主要成分透明軟骨，因此干細(xì)胞治療OA的療效需要進(jìn)行更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究來證明。目前中國有很多機(jī)構(gòu)將干細(xì)胞療法作為治療OA的一項(xiàng)醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行探索嘗試，國內(nèi)作為藥物申報(bào)并獲得臨床批件的只有西比曼生物科技有限公司的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品。

1.1.2 抑制軟骨分解代謝 軟骨及軟骨基質(zhì)的降解是關(guān)節(jié)炎患者軟骨損傷的另一個(gè)重要因素，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）抑制劑［18］和聚集蛋白聚糖酶（如ADAMTS-4和ADAMTS-5）［19］是導(dǎo)致OA中軟骨基質(zhì)降解的關(guān)鍵蛋白酶，另外，與軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分解代謝相關(guān)的信號(hào)通路Wnt/β-catenin途徑也成為了抑制軟骨分解治療骨關(guān)節(jié)炎的候選靶標(biāo)之一［20］。

MMPs是一類鋅原子依賴性內(nèi)肽酶，激活的MMPs可選擇性降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成分，主要包括膠原，明膠，彈性蛋白等，是較早被發(fā)現(xiàn)在OA關(guān)節(jié)中影響軟骨基質(zhì)降解的關(guān)鍵蛋白酶。用于治療骨關(guān)節(jié)炎的廣譜MMPs抑制劑的代表候選物為寶潔公司開發(fā)的PG-116800（PG-530742），在治療1年后并未顯著改善JSW或WOMAC評(píng)分，并且在治療組中出現(xiàn)了肌肉骨骼毒性，導(dǎo)致研究終止（NCT00041756）［21］。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)MMP中的一個(gè)亞型MMP13在軟骨退化的進(jìn)展中起主要作用［22］，且特異性更高的MMP13抑制劑與廣譜MMP抑制劑相比可能具有更好的安全性。但已開發(fā)的MMP-13選擇性抑制劑包括CP-544439、AZD-8955均已在進(jìn)入Ⅱ期臨床后宣布終止研究，目前仍需要對(duì)MMP-13抑制劑進(jìn)行更多的研究，以觀察其作為DMOAD開發(fā)的安全性與有效性。

ADAMTs-5是軟骨中主要的聚集蛋白聚糖酶，參與軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分聚集蛋白聚糖的降解過程，蛋白聚糖的丟失是OA患者關(guān)節(jié)軟骨降解中的重要因素［19］。Galapagos公司開發(fā)的GLPG-1972是該靶點(diǎn)研究進(jìn)展最快的品種，已完成的Ⅰ期試驗(yàn)（NCT02851485，NCT03311009）研究了口服不同劑量GLPG-1972在關(guān)節(jié)炎患者中的安全耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)；2018年開展的為期52周的Ⅱ期研究（NCT03595618，n=938），主要終點(diǎn)為MRI檢測(cè)到的中央脛骨股內(nèi)側(cè)室軟骨厚度相比基線的變化，2020年10月公布頂線結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)與次要終點(diǎn)均與安慰劑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外，Merck公司和Ablynx公司共同開發(fā)靶向ADAMTs-5的納米抗體M-6495（NCT03224702）和Rottapharm Biotech公司研發(fā)的一種IgG4人鼠嵌合型ADAMTs-5單抗CRB0017也已進(jìn)入Ⅰ期研究。

Wnt/β-catenin信號(hào)途徑參與了軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的分化及與軟骨分解代謝相關(guān)蛋白酶的生成，在關(guān)節(jié)塑形中具有重要作用。在關(guān)節(jié)炎患者中，Wnt信號(hào)上調(diào)驅(qū)使間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，并刺激金屬蛋白酶產(chǎn)生，導(dǎo)致軟骨退化［23］。SM04690是首個(gè)關(guān)節(jié)腔注射給藥治療OA的Wnt/β-catenin信號(hào)通路小分子抑制劑，安全性及耐受性良好。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT02536833）［24］對(duì)0.03、0.07及0.23 mg劑量的SM04690的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示意向性治療人群的臨床結(jié)果及JSW并未顯著改善，但52周時(shí)，0.07 mg劑量組單側(cè)癥狀患者，WOMAC評(píng)分和JSW優(yōu)于對(duì)照組。接下來進(jìn)行的為期24周的Ⅱb期試驗(yàn)（NCT03122860）結(jié)果于2018年公布，0.07和0.23 mg SM04690組在12周和24周時(shí)的疼痛與功能評(píng)分有不同程度的改善，JSW結(jié)果未公布。從SM04690目前公布的臨床數(shù)據(jù)分析，該品種對(duì)患者疼痛和功能的改善有明顯的優(yōu)勢(shì)，但在對(duì)結(jié)構(gòu)改善的結(jié)果中并未顯示有力的證據(jù)，目前作為DMOAD開發(fā)的有效性存疑。但SM04690目前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中所使用的結(jié)構(gòu)性終點(diǎn)為X射線所檢測(cè)的JSW，并非MRI所檢測(cè)到的軟骨厚度/體積，兩種影像學(xué)檢測(cè)手段的精度和靈敏度均不同，可持續(xù)關(guān)注其后續(xù)研究是否會(huì)對(duì)該產(chǎn)品對(duì)結(jié)構(gòu)改善的終點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 靶向軟骨下骨重塑的DMOAD

軟骨下骨骼除了營養(yǎng)供應(yīng)以外，吸收生理和非生理的沖擊和對(duì)軟骨的支撐才是其主要的功能［25-26］。因此，軟骨下骨結(jié)構(gòu)與OA有關(guān)的變化長期以來一直被認(rèn)為是骨骼對(duì)關(guān)節(jié)軟骨中生物力學(xué)變化的適應(yīng)。最近，一些臨床前和臨床研究表明，骨骼結(jié)構(gòu)的改變甚至可能先于并介導(dǎo)了軟骨病理學(xué)［27］，而OA的進(jìn)展與骨骼結(jié)構(gòu)的變化時(shí)間有關(guān)。在早期OA中，加速的骨轉(zhuǎn)換導(dǎo)致骨板變薄和孔隙率增加，此時(shí)軟骨下骨的骨重塑率明顯增加。晚期OA中，軟骨碎片剝落，軟骨下骨裸露。此時(shí)軟骨下骨的骨重塑率明顯下降，骨轉(zhuǎn)換平衡被打破，成骨增加［26］。這個(gè)過程導(dǎo)致軟骨下骨的骨量明顯增加，鈣化軟骨變厚，骨硬化明顯，但骨組織的礦化程度下降。軟骨與軟骨下骨間的“屏障層”被破壞，各種細(xì)胞因子交換增多。OA的標(biāo)志性骨髓病變（BML）在疾病早期出現(xiàn)，并伴有疼痛和軟骨變性的加劇［28］。因此，靶向軟骨下骨轉(zhuǎn)換組織是DMOAD開發(fā)的另一種選擇。直接抑制破骨細(xì)胞活性藥物、靶向骨的合成代謝療法等均為用于治療骨質(zhì)疏松的成熟療法，靶向破骨細(xì)胞分泌的溶骨蛋白酶-組織蛋白酶K目前是此類藥物探索的新方向，具體代表藥物與研究階段見表3。

表3 進(jìn)入臨床階段的靶向軟骨下骨重塑的DMOAD類代表藥物

雙磷酸鹽類藥物是有效的抗骨吸收藥，能夠通過抑制骨質(zhì)疏松癥中的破骨細(xì)胞活性來有效的減慢骨轉(zhuǎn)換，但其在OA中的有效性仍不確定［29］。最近的一項(xiàng)薈萃分析得出結(jié)論：雙磷酸鹽在緩解疼痛、改善功能或預(yù)防影像學(xué)顯示的結(jié)構(gòu)性進(jìn)展方面對(duì)OA患者沒有明顯優(yōu)于安慰劑的作用［30］。此類臨床試驗(yàn)失敗的其中一個(gè)原因可能是招募的OA患者嚴(yán)重程度過高而錯(cuò)過了雙磷酸鹽的治療時(shí)機(jī)，在OA早期的BML或高骨轉(zhuǎn)換的患者中，雙磷酸鹽可能會(huì)更有益［31］。所以，雙磷酸鹽對(duì)OA的藥效驗(yàn)證更多地依賴于對(duì)患者進(jìn)行更精確的分類，但目前受限于現(xiàn)階段對(duì)早期OA疾病診斷的限制，招募早期OA階段的患者可能具有挑戰(zhàn)性。

降鈣素是由卵泡旁甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生的一種多肽激素，通過破骨細(xì)胞上的降鈣素受體抑制破骨細(xì)胞的骨吸收［32］。在一項(xiàng)為期2年的口服降鈣素的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中（NCT00486434），與安慰劑組相比，口服降鈣素組中膝OA患者的臨床癥狀明顯改善。由于前列腺癌事件的出現(xiàn)，另一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)在男性患者中提前終止（NCT00704847）。在2012年，EMA建議降鈣素治療只應(yīng)在短期內(nèi)使用，因?yàn)殚L期使用會(huì)增加0.7%～2.4%的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，尤其是鼻內(nèi)降鈣素。由于OA是一種慢性病，在患有多種合并癥的老年人中非常普遍，因此這種嚴(yán)重的不良反應(yīng)可能會(huì)限制降鈣素作為DMOAD的潛在用途。

重組人甲狀旁腺激素（PTH）特立帕肽是一種用于骨質(zhì)疏松癥的骨合成代謝療法。在臨床前研究中特立帕肽對(duì)軟骨變性的減速、基質(zhì)再生的刺激以及微結(jié)構(gòu)和軟骨下骨重塑的改善產(chǎn)生了令人鼓舞的效果［33］。一項(xiàng)Ⅱ期研究（NCT03072147）目前正在招募OA患者，使用MRI和X射線檢測(cè)結(jié)果作為1年以上的結(jié)構(gòu)性改善的有效性終點(diǎn)。觀察性概念驗(yàn)證試驗(yàn)（NCT03217513）最近也開始研究特立帕肽在膝OA并發(fā)骨質(zhì)疏松癥中的結(jié)果。

組織蛋白酶K是破骨細(xì)胞分泌的主要溶骨蛋白酶［34］，有多個(gè)該靶點(diǎn)藥物開發(fā)用于治療骨質(zhì)疏松，但多處于終止?fàn)顟B(tài)。Novartis公司開發(fā)的bali?catib（AAE581）曾開展Ⅱ期臨床（NCT00371670）研究其對(duì)膝OA患者軟骨體積和JSW的影響（n=223，6個(gè)月），2015年發(fā)表的會(huì)議摘要報(bào)告了9位受試者發(fā)生皮膚相關(guān)不良反應(yīng)，尚未公布完整的有效性結(jié)果［35］。Medivir公司研發(fā)的口服組織蛋白酶K抑制劑MIV-711已完成2項(xiàng)Ⅱ期研究（NCT02705625，NCT03037489），研 究的結(jié)果顯示［36］，在口服MIV-711（每日1次）26周后，對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛評(píng)分NRS并無顯著改善，但顯著降低了股骨內(nèi)側(cè)股區(qū)域的進(jìn)展（100 mg/d，P=0.002和200 mg/d，P=0.004）和股內(nèi)側(cè)軟骨變?。?00 mg/d，P=0.023和200 mg/d，P=0.125），并顯著降低了骨骼和軟骨生物標(biāo)志物（CTX-I和CTXII）水平，研究中并無出現(xiàn)類似的皮膚相關(guān)不良反應(yīng)。但目前已公開的數(shù)據(jù)顯示，MIV-711的開發(fā)也存在與Sprifermin類似的只改善軟骨結(jié)構(gòu)，對(duì)疼痛評(píng)分無顯著效果的問題。其后續(xù)的開發(fā)策略與試驗(yàn)方案和FDA的態(tài)度對(duì)同類產(chǎn)品的開發(fā)具有重要的參考意義，可保持持續(xù)關(guān)注。

1.3 靶向炎癥通路的DMOAD

現(xiàn)在普遍認(rèn)為OA具有炎性成分，在特定患者亞組的關(guān)節(jié)組織中可能更為明顯。在許多臨床前OA動(dòng)物模型和患者中已證明了各種促炎性介質(zhì)（如前列腺素，細(xì)胞因子和趨化因子）的釋放［8］?；ぱ资茄装Y性O(shè)A的常見特征，隨著超聲和MRI等成像技術(shù)的進(jìn)步，可觀察到處于不同疾病階段的患者均患有滑膜炎［37］。非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素通常用于治療OA，但長期使用會(huì)出現(xiàn)療效不佳和嚴(yán)重不良反應(yīng)［38-39］，目前作為DMOAD開發(fā)的抗炎機(jī)制代表藥物見表4。

表4 進(jìn)入臨床階段的靶向炎癥通路的DMOAD類代表藥物

靶向炎癥通路的在研藥物中大多數(shù)生物制劑都是針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）開發(fā)的，在RA的治療中屬于成功的改善疾病進(jìn)展型藥物，但在OA中的嘗試結(jié)果并不樂觀。迄今為止，靶向白介素1（IL-1）和白介素6（IL-6）以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）的生物制劑在預(yù)防和治療OA的疼痛和結(jié)構(gòu)性進(jìn)展方面的嘗試并未成功。Amgen公司由于缺乏可證明的臨床益處［40］終止了IL-1單抗AMG108的開發(fā)。結(jié)合IL-1β的抗體格伐克單抗（gevokizumab）、康納單抗（canakinumab）針對(duì)OA的Ⅱ期 研 究（NCT01683396，NCT01882491，NCT01160822）已完成，但未公布研究結(jié)果。ABT-981是艾伯維開發(fā)的IL-1α和IL-1β雙特異性抗體，Ⅰ期臨床結(jié)果顯示［41］，研究過程中出現(xiàn)了與藥物相關(guān)的中性粒細(xì)胞數(shù)降低和嚴(yán)重支氣管炎等不良事件，藥物安全性存疑，Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的滑膜炎癥和WOMAC疼痛評(píng)分均無改善［42］。靶向TNF-α的阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、依那西普等藥物在OA患者中的臨床研究中僅顯示出對(duì)OA的疼痛癥狀有限的療效，并沒有明顯的疾病進(jìn)展的改善［43-46］。

從以上結(jié)果中可以推測(cè)靶向單細(xì)胞因子的影響可能很小，最近的策略旨在干擾促炎性信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的其他上游通路。Toll樣受體下游靶標(biāo)包括p38 MAPK（促分裂素原活化蛋白激酶）、Janus激酶等分子，以及核轉(zhuǎn)錄因子等［47］，已經(jīng)進(jìn)行了幾種嘗試來干擾信號(hào)分子以抑制OA中的炎癥。針對(duì)p38 MAPK靶點(diǎn)的PH-797804［48］和FX-005未在臨床方案設(shè)計(jì)中加入軟骨結(jié)構(gòu)改善指標(biāo)作為臨床終點(diǎn)，不能判斷其是否有結(jié)構(gòu)改善作用。賽諾菲公司針對(duì)NF-κB信號(hào)通路的SAR113945在Ⅱa期的試驗(yàn)中效果不佳［49］。另外，一氧化氮合酶（iNOS）的抑制劑Cindunistat（SD-6010）公布的Ⅱ期試驗(yàn)（NCT00565812）結(jié)果表明無顯著有效性改善［50］，由此終止了研究。這些失敗的試驗(yàn)結(jié)果可能表明OA涉及到各種細(xì)胞因子的更復(fù)雜的相互作用，仔細(xì)評(píng)估患者的炎癥狀態(tài)可能有助于確定反應(yīng)更敏感的患者亞組或關(guān)節(jié)，也可能需要靶向多種細(xì)胞因子以達(dá)到療效，但此種方案也預(yù)期會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，不適合老年患者長期治療。

2 總結(jié)與展望

OA是涉及整個(gè)關(guān)節(jié)的異質(zhì)性疾病，通過復(fù)雜的分子機(jī)制介導(dǎo)多個(gè)組織受累，關(guān)節(jié)軟骨的損傷、軟骨下骨的重塑和滑膜炎癥在OA疾病進(jìn)展中可能會(huì)起到重要作用。通過對(duì)本文提到的多個(gè)在研藥物分析，靶向關(guān)節(jié)軟骨的在研藥物Ⅱ期結(jié)果較為喜人，靶向軟骨下骨和炎癥通路的藥物研發(fā)過程中需要更關(guān)注安全性以及耐受性的問題。DMOAD類藥物的研發(fā)中仍存在許多問題和挑戰(zhàn)，如需要進(jìn)一步明確骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改善與癥狀改善的關(guān)系，明確這類藥物作用于OA時(shí)效果最優(yōu)的疾病進(jìn)展階段，發(fā)展影像學(xué)技術(shù)并突破現(xiàn)有診斷在精度和靈敏度上對(duì)OA診斷和疾病進(jìn)展評(píng)估的局限性，探索更多可以輔助影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行療效判斷的替代終點(diǎn)，以及為了提高安全性和依從性開發(fā)長效關(guān)節(jié)內(nèi)注射的藥物遞送系統(tǒng)等。

DMOAD的研發(fā)目的是為了填補(bǔ)現(xiàn)有治療方案中的止痛治療與手術(shù)治療之間的從根本上抑制疾病進(jìn)展藥物的空白，在OA的藥物治療方案中具有重要意義。靶向軟骨的DMOAD在除骨關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)證之外，還可開發(fā)如急性軟骨損傷等其他和軟骨修復(fù)相關(guān)的適應(yīng)證，對(duì)整個(gè)軟骨修復(fù)領(lǐng)域的治療具有革命性的突破。