劉柳青，劉雁峰，王悅竹，鄭涵予

(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院婦科，北京 100700)

卵巢儲備功能下降(DOR)是指卵巢內(nèi)存留的可募集的卵泡數(shù)量減少和(或)卵母細胞質(zhì)量下降，反映了生育力的降低[1]。DOR表現(xiàn)出與同齡人相比更低的生殖潛能[2]，可見妊娠率低、流產(chǎn)風險高、活產(chǎn)率低[3]，以及輔助生殖技術不良結局[4]等。

中醫(yī)學將其歸屬于“月經(jīng)不調(diào)”“不孕”“帶下過少”等范疇，通過辨證論治，往往能收獲較好的治療效果[5]。劉雁峰教授從事中醫(yī)婦科臨床及研究工作30余年，師從全國婦科名家肖承悰教授。她秉承肖教授學術思想,在治療DOR方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗，并形成了獨到的見解，運用于臨床實踐，在改善月經(jīng)情況、調(diào)節(jié)激素水平、提高生活質(zhì)量等方面均取得了較好的療效[6]。本文對其治療DOR的處方用藥進行數(shù)據(jù)挖掘分析，以總結用藥規(guī)律，探討辨治思路，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取2019年1月1日至12月31日就診于北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院婦科門診并由劉雁峰教授治療的DOR患者。

1.2 篩選標準

1.2.1 診斷標準 DOR目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，根據(jù)歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)對卵巢儲備測試的規(guī)定[7]，結合臨床上常用的診斷方法，制定本研究中DOR診斷標準：(1)年齡為18～40周歲；(2)卵巢儲備測試結果異常：10 IU/L<基礎卵泡刺激素(bFSH)<40 IU/L，或基礎卵泡刺激素/黃體生成素(bFSH/LH)≥2，或竇卵泡數(shù)(AFC)<5個，或抗苗勒管激素(AMH)<0.5～1.1 ng/mL。

1.2.2 納入與排除標準 納入標準：(1)患者符合上述DOR診斷標準；(2)治療僅采用中藥飲片或顆粒劑；(3)病歷記錄完整。排除標準:(1)患有子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、子宮肌瘤、卵巢囊腫、Asherman綜合征等婦科疾病或患有多囊卵巢綜合征、完全性雄激素不敏感綜合征、甲狀腺功能異常等影響生殖功能的內(nèi)分泌疾病者；(2)同時患有其他系統(tǒng)疾病且須在其他科室用藥治療者；(3)治療期間服用西藥者；(4)拒絕提供完整病歷資料者。

1.3 數(shù)據(jù)處理

1.3.1 數(shù)據(jù)規(guī)范 參照《中華人民共和國藥典》(2015版)[8]、《中藥學》[9]規(guī)范中藥名稱。

1.3.2 建立數(shù)據(jù)庫 提取患者信息及處方資料，將規(guī)范后的數(shù)據(jù)信息錄入計算機，建立DOR病例數(shù)據(jù)庫。

1.4 數(shù)據(jù)分析 (1)利用Excel 2016統(tǒng)計患者人數(shù)、診次等病歷資料基本情況；(2)統(tǒng)計藥物頻次；(3)統(tǒng)計藥性、藥味、歸經(jīng)等藥物性質(zhì)特點；(4)利用Liquorice軟件1.0，采用Java RCP (Rich Client Platform)及復雜網(wǎng)絡分析技術，設置最大顯示邊數(shù)為100，獲得核心藥物群，繪制復雜網(wǎng)絡圖，并分析核心藥物群的功效歸類。

2 結果

2.1 病例資料基本情況 根據(jù)納入、排除標準對既往病例資料進行篩選，共有251診次的病例符合要求，即納入研究的處方251張，涉及患者84人。

2.2 藥物頻次 251張?zhí)幏焦采婕八幬?43味，藥物總頻次為4 360次。其中，使用最多的藥物為女貞子，其次為枸杞子、黃精、升麻、熟地黃、葛根、郁金等。根據(jù)使用頻次高低，在此列出使用最多的前30味藥物及其頻次、頻率，見表1。

表1 251張?zhí)幏剿幬镱l次最高的前30味

2.3 藥物特性分析

2.3.1 藥性 經(jīng)過分類統(tǒng)計，平性藥物、溫性藥物、微寒藥物出現(xiàn)頻次較多。整體來看，寒涼類藥物(微寒、寒、涼性藥物總和)共占約42.57%，稍多于性屬溫熱的藥物(溫、微溫、大熱、熱性藥物總和)的31.47%。在使用頻率≥50%的高頻藥物中，藥性分布亦呈現(xiàn)類似趨勢。藥性特點見表2,表3,圖1。

表2 所有藥物藥性統(tǒng)計

表3 高頻藥物(頻次百分比≥50%)藥性統(tǒng)計

圖1 藥物藥性寒熱分布情況:A為所有藥物;B為高頻藥物

2.3.2 藥味 所用藥物中，甘味、苦味和辛味藥物出現(xiàn)較多，且遠高于其他藥味。因藥物可兼有多個藥味屬性，故不統(tǒng)計各藥味使用頻次所占百分比。在高頻藥物中，藥味亦以甘、苦、辛味為主，表現(xiàn)出類似的趨勢。所有藥物、高頻藥物的藥味特點具體情況見表4,表5。

表4 所有藥物藥味統(tǒng)計

表5 高頻藥物(頻次百分比≥50%)藥味統(tǒng)計

2.3.3 歸經(jīng) 統(tǒng)計所用藥物的歸經(jīng)情況，可見肝經(jīng)出現(xiàn)次數(shù)最多，其次為腎經(jīng)，以及脾、肺、心、胃等經(jīng)。因藥物可兼有多個歸經(jīng)屬性，故不統(tǒng)計各經(jīng)所占百分比。在高頻藥物中，亦是歸屬肝經(jīng)、腎經(jīng)的藥物最多。藥物歸經(jīng)具體情況見表6,表7。

表6 所有藥物歸經(jīng)統(tǒng)計

表7 高頻藥物(頻次百分比≥50%)歸經(jīng)統(tǒng)計

2.4 復雜網(wǎng)絡分析 通過復雜網(wǎng)絡分析，得到核心藥物群，組成共20味藥物的核心處方。根據(jù)藥物頻次及藥物配伍關系，核心藥物重要程度由高到低依次為：女貞子、枸杞子，熟地黃、黃精、桑寄生、續(xù)斷、當歸、丹參、郁金、葛根、升麻，雞血藤、甘草，骨碎補、鱉甲、大棗，大血藤，黃芩，川芎，合歡花。其中，女貞子、枸杞子是最為核心的藥物。根據(jù)各藥物的功效對其進行分類，可將核心藥物群劃分為補虛、活血、解郁、清熱、升舉清陽這五個類別。具體功效分類情況見表8。

3 討論

3.1 病機認識 DOR主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常、帶下量少、不孕、不良孕產(chǎn)結局等，其本質(zhì)是卵泡數(shù)量和質(zhì)量的過早下降。劉雁峰教授認為本病與腎肝二臟的精血虧損、功能失調(diào)密切相關，且涉及氣血運行異常。劉雁峰教授提出，DOR的發(fā)病以腎精虧虛為病之根本，以肝郁血虛為病之關鍵，且存在瘀血內(nèi)阻、肝陽上亢、脾不升清等重要病理環(huán)節(jié)。

3.2 治療思路 基于對DOR病機的認識，劉雁峰教授治療時常以益腎填精、養(yǎng)血解郁為基本大法，使“肝腎之氣舒而精通，肝腎之精旺而水利”[10]，兼以活血、平肝、升清之法調(diào)節(jié)全身氣血運行。其組方立法注重協(xié)調(diào)陰陽、動靜、升降等方面的平衡。

3.3 用藥特點

3.3.1 寒溫并進，藥性平和 劉雁峰教授治療DOR時，用藥往往結合病機特點寒溫并進，而非專事溫補，以期全方藥性平和，使補而不峻猛，清而不涼遏。其所用藥物中，寒涼類藥物使用頻率較高，其次為溫熱類藥物，平性藥物亦占不小比重。結合具體用藥可見，其補益虛損以微溫、微寒及平性藥物為多，如熟地黃、續(xù)斷、枸杞子、黃精、桑寄生、女貞子等，既非燥烈峻補助火之藥，又避免過用寒涼凝滯之品遏制生機、影響生殖之精的發(fā)育與排出；又因存在氣郁、血瘀等容易化熱的情況，且補益之品亦易壅滯生熱，故所用理氣、行血等流通之品既有功擅溫通的當歸、雞血藤，更有兼能清熱的升麻、葛根、郁金、鱉甲、丹參等。通過寒溫藥物的配伍，實現(xiàn)全方藥物性質(zhì)趨于平和。而臨證之時又可根據(jù)患者個體呈現(xiàn)的寒熱偏差進行化裁，平衡藥性，體現(xiàn)了良好的適應性和實用性。

3.3.2 補通并用，動靜平衡 DOR患者既有精血虧虛的病機，也存在氣滯、血瘀的情況，因此用藥需充分考慮到虛實兩端。劉雁峰教授治療DOR注重協(xié)調(diào)補益虛損與流通氣血的關系，強調(diào)補通結合，以實現(xiàn)胞宮定期開闔、藏瀉有度的動靜平衡。

表8 核心藥物群功效分類

從藥味統(tǒng)計結果來看，甘、苦、辛味藥物使用頻次占絕對優(yōu)勢。其中，占比最多的甘味藥有補益的作用，常用于虛證的治療，如枸杞子、黃精、熟地黃俱是補益精血之佳品；而苦味能泄、能燥，辛味能行、能散，辛開苦降，能夠祛除邪實結聚、調(diào)節(jié)氣血升降，常用于實證的治療，如郁金、丹參、雞血藤等善能行氣解郁、通利血脈；另有不少藥物本身就兼有甘苦或甘辛之味，如桑寄生、當歸、葛根等，補益之余兼能通絡、活血、升清，補通之功融于一體。此外，咸味的鱉甲功可滋陰潛陽、活血化瘀消癥，亦是補通兼?zhèn)渲贰?/p>

從歸經(jīng)統(tǒng)計結果來看，肝經(jīng)出現(xiàn)最多，其次為腎經(jīng)，以及脾、肺、心、胃等經(jīng)。根據(jù)病機認識，劉雁峰教授治療本病以益腎填精、養(yǎng)血解郁為基本大法。腎肝二臟精血同源，填精之品往往兼有養(yǎng)血之功，同歸于肝腎二經(jīng)，如女貞子、枸杞子、熟地黃、續(xù)斷、桑寄生等；同時，解郁、活血之品多歸于肝經(jīng)、心經(jīng)，如郁金、丹參、當歸等。因此從頻次統(tǒng)計上來看，肝經(jīng)頻次稍多于腎經(jīng)。而腎司封藏、固守精氣，肝主疏泄、調(diào)暢氣機，且“血藏于肝，流注子臟，而主其血者在心”[11]，腎、肝、心三臟密切配合，調(diào)節(jié)精血的藏與瀉、守與行。結合具體藥物的功效來看，歸屬腎、肝、心經(jīng)藥物的使用及配伍亦體現(xiàn)了補益與通達并行、封藏與疏泄互用的治療思想。在臨床實踐中，可根據(jù)月經(jīng)周期中不同時期的特點調(diào)整用藥，在維持動靜平衡的過程中調(diào)節(jié)胞宮藏瀉，促進月經(jīng)、孕產(chǎn)的恢復。

3.3.3 潛陽升清，升降協(xié)調(diào) DOR的病機以腎肝二臟的虛損和功能失調(diào)為基礎，而由此引起的氣血運行紊亂亦是重要的病理環(huán)節(jié)，故劉雁峰教授十分重視對氣血的調(diào)節(jié)，不僅注重血行的暢通，也強調(diào)氣機升降有度。因脾胃為后天之本，氣血生化之源，調(diào)節(jié)脾胃功能可促進滋補之品的運化，有助于藥力施展；肺經(jīng)起于中焦，主宣發(fā)，與脾主升清相互配合，共同主司水谷精微的轉(zhuǎn)運與敷布，于培補正氣有重要意義。因此常使用歸于脾、肺、胃經(jīng)的升麻、葛根、甘草、大棗等，以健脾益氣、升舉清陽。而精血匱乏易致肝陽上亢，肝郁日久亦會郁而化火，故需鱉甲、黃芩等平肝潛陽、清泄肝火之品。通過升清降逆，協(xié)調(diào)氣的升降運動，使得氣血通達，沖任和調(diào)，有助于其他藥物滋養(yǎng)沖任血海、調(diào)節(jié)胞宮藏瀉，從而促進卵泡發(fā)育、改善生殖功能。

4 總結

本研究通過對臨床方藥進行數(shù)據(jù)挖掘分析，初步探討了劉雁峰教授診治DOR的思路。劉教授認為DOR以腎精虧虛為病之根本，以肝郁血虛為病之關鍵，兼有瘀血內(nèi)阻、肝陽上亢、脾不升清等重要病理環(huán)節(jié)，治療以益腎填精、養(yǎng)血疏肝為基礎，兼以活血、潛陽、升清等法調(diào)節(jié)氣血運行。尤其注意組方用藥的寒熱平和、補通互用、升降協(xié)調(diào)，通過調(diào)節(jié)機體的陰陽平衡、動靜平衡、升降平衡，實現(xiàn)腎肝精充血足、沖任氣血和調(diào)、胞宮藏瀉有常，從而促進卵泡發(fā)育、排出，改善月經(jīng)、孕產(chǎn)情況。