孫麗 張東素 徐佳佳 蘇曄

冠心病(CHD)是臨床常見(jiàn)心血管疾病，睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)是一種嚴(yán)重的睡眠呼吸疾病，主要表現(xiàn)為睡眠中反復(fù)出現(xiàn)的呼吸暫停和低通氣。近年來(lái)越來(lái)越多學(xué)者意識(shí)到SAS與心血管疾病的關(guān)聯(lián)性，有研究指出，阻塞性SAS是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，會(huì)增加CHD患者的不良結(jié)局和病死率[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)是治療CHD的有效方法，但多數(shù)患者在PCI術(shù)后會(huì)發(fā)生炎性因子水平浮動(dòng)及心肌損傷等，他汀類(lèi)調(diào)脂藥物有利于減輕炎性反應(yīng)和降低心肌損傷[2]。2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)布新指南指出，臨床確診為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者應(yīng)該接受高強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物治療[3]。同時(shí)，國(guó)內(nèi)也有研究顯示，術(shù)前使用負(fù)荷劑量阿托伐他汀較常規(guī)劑量能更有效降低老年冠心病患者的心肌損傷，減輕炎癥，對(duì)心肌有一定的保護(hù)作用[4]。阿托伐他汀改善血脂代謝和控制炎性因子等效應(yīng)，也對(duì)SAS患者有益[5]?；诖?，本研究選取130例CHD伴SAS患者作為研究對(duì)象，以探究不同劑量阿托伐他汀在CHD伴SAS患者PCI術(shù)后的應(yīng)用及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年1月至2018年6月收治的130例CHD伴SAS患者作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)表法分為高劑量組和低劑量組，每組65例。高劑量組中，男48例，女17例；年齡43～72歲，平均年齡(58.16±18.09)歲；體重74～87 kg、平均體重(80.09±7.18)kg。低劑量組中，男46例，女19例；年齡42～75歲，平均年齡(57.40±14.36)歲；體重72～85 kg、平均體重(80.36±8.37)kg。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]者；②符合SAS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]者；③行PCI治療者；④年齡>18歲者；⑤患者知情同意；⑥經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重臟器功能障礙者；②入組前行氧療、機(jī)械通氣、接受調(diào)脂類(lèi)藥物治療者；③合并急慢性炎癥者；④有明確本組藥物禁忌癥者；⑤用藥依從性差者。

1.3 治療方法 2組均行PCI治療，均常規(guī)予以抗凝、降壓等高速。高劑量組：予以阿托伐他汀(生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：20 mg批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408)40 mg/d；低劑量組：予以阿托伐他汀20 mg/d。

1.4 評(píng)估方法 治療前、治療1個(gè)月后患者均使用iU22型彩色多普勒超聲診斷儀(荷蘭皇家飛利浦電子公司生產(chǎn))行心臟超聲檢查，測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)；采用YH-2000A型多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)儀(北京澤澳醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn))進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)，由臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師讀取最低血氧飽和度(LSpO2)、平均血氧飽和度(MSaO2)、氧減總時(shí)間(ODTT)；采集患者外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)測(cè)定C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素(IL-6)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、低密度脂蛋白(LDL-C)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)水平。隨訪6個(gè)月記錄患者心血管事件發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組心功能比較 治療1個(gè)月后，2組LVEF、LVEDD、PASP均低于治療前(P<0.05)，高劑量組LVEF、PASP降幅均大于低劑量組(P<0.05)，2組LVEDD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組心功能比較

2.2 2組SAS相關(guān)指標(biāo)比較 治療1個(gè)月后，2組LSpO2、MSaO2、ODTT均高于術(shù)前(P<0.05)，高劑量組降幅小于低劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組SAS相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 2組炎性因子比較 治療1個(gè)月后，2組CRP、IL-6、sICAM-1均低于治療前(P<0.05)，高劑量組降幅大于低劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組炎性因子比較

2.4 2組血脂代謝指標(biāo)比較 治療1個(gè)月后，2組LDL-C、TG、TC均低于治療前(P<0.05)，高劑量組降幅均大于低劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組血脂代謝指標(biāo)比較

2.5 2組心血管事件發(fā)生率對(duì)比 高劑量組發(fā)生心力衰竭1例、血運(yùn)重建2例，總發(fā)生率4.62%(3/65)；低劑量組發(fā)生心絞痛6例、心力衰竭1例、血運(yùn)重建4例，總發(fā)生率16.92%(11/65)。高劑量組心血管事件發(fā)生率低于低劑量組(χ2=5.123，P=0.024)。

3 討論

SAS患者產(chǎn)生反復(fù)呼吸暫停癥狀時(shí)，多伴隨持續(xù)性或間斷性低氧血癥，引起血流動(dòng)力學(xué)變化，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程；同時(shí)，反復(fù)呼吸暫停會(huì)在一定程度上增加交感活性，促進(jìn)氧化應(yīng)激，進(jìn)而加快粥樣硬化進(jìn)程[8]。因此，對(duì)CHD伴SAS患者應(yīng)更加關(guān)注其PCI圍術(shù)期狀況。王前勝等[9]研究顯示，強(qiáng)化他汀治療可以降低SAS合并CHD患者PCI術(shù)后的炎性因子水平及心血管事件發(fā)生率，同時(shí)可以有效降低冠狀動(dòng)脈的病變程度。該研究說(shuō)明增加阿托伐他汀用量對(duì)CHD合并SAS患者的積極影響，但術(shù)后相關(guān)用藥分析并不明確。同時(shí)，2016血脂異常管理相關(guān)指南也指出，他汀類(lèi)藥物使粥樣硬化心血管病的獲益程度與其降低LDL-C的幅度呈正相關(guān)[10]。由于經(jīng)濟(jì)、用藥副作用等原因，80 mg阿托伐他汀的給藥劑量應(yīng)審慎使用，因此本研究采用40 mg作為高劑量用藥方案。

本研究結(jié)果顯示，治療1個(gè)月后高劑量組LVEF、PASP指標(biāo)水平優(yōu)于低劑量組，這說(shuō)明高劑量阿托伐他汀有利于改善CHD伴ASA患者PCI術(shù)后心功能。但2組間LVEDD比較差異不大，與孟哲等[11]研究結(jié)果趨同。推測(cè)與用藥時(shí)間較短有關(guān)，不足以發(fā)生顯著左心室改善。目前普遍認(rèn)為，CHD患者血脂水平是影響其PCI術(shù)預(yù)后的危險(xiǎn)因素[12]。SAS也與血脂水平有密切相關(guān)性，血脂異常值可在一定程度上反映SAS病情嚴(yán)重程度[13]。阿托伐他汀是一種羥甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑，可通過(guò)抑制羥甲基戊二酰輔酶來(lái)減少肝臟內(nèi)膽固醇的合成，起到降血脂的重要作用[14]。姚雨宏等[15]研究還發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可降低LDL-C濃度、膽固醇濃度及百分比，通過(guò)改變高密度脂蛋白/LDL-C的分布，使其向動(dòng)脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)的有益表型轉(zhuǎn)變。高劑量組增大阿托伐他汀劑量，有利于提高上述積極影響，使CHD患者血脂代謝狀況得到改善，進(jìn)而改善患者動(dòng)脈粥樣硬化，以提高PCI術(shù)療效。本研究數(shù)據(jù)也顯示，治療1個(gè)月后，高劑量組LDL-C、TG、TC各血脂代謝指標(biāo)水平均明顯低于低劑量組，與前述結(jié)論相符。

有研究指出，除調(diào)脂外，他汀類(lèi)藥物還具有抗炎、抗氧化、抗血栓、促進(jìn)一氧化氮生成的作用[16]。本研究結(jié)果顯示，治療1個(gè)月后，2組CRP、IL-6、sICAM-1各炎癥及炎性相關(guān)因子水平均顯著降低。這說(shuō)明不同劑量阿托伐他汀均有利于控制CHD伴ASA患者機(jī)體炎性因子表達(dá)。有文獻(xiàn)指出，PCI激活了患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激因子與炎性反應(yīng)機(jī)制，而氧化應(yīng)激因子、炎性反應(yīng)水平與心血管事件發(fā)生呈正相關(guān)性[17]。本研究還發(fā)現(xiàn)，高劑量組炎性因子水平較低劑量組更低，同時(shí)，還有研究表示，他汀類(lèi)藥物的非降脂依賴(lài)性作用機(jī)制包括抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，抑制血小板血栓形成、抗炎性反應(yīng)及穩(wěn)定斑塊，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能[18]。因此高劑量阿托伐他汀更有利于抑制PCI手術(shù)損傷導(dǎo)致的炎性因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并能抗氧化應(yīng)激反應(yīng)和保護(hù)血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而減少血小板聚集和血栓形成，降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究隨訪6個(gè)月也發(fā)現(xiàn)，高劑量組心血管事件發(fā)生率低于低劑量組，因此術(shù)后應(yīng)用40 mg阿托伐他汀能改善CHD合并SAS患者預(yù)后。

本研究還發(fā)現(xiàn)高劑量阿托伐他汀也對(duì)PCI術(shù)后SAS患者產(chǎn)生影響，數(shù)據(jù)顯示，治療1個(gè)月后2組LSpO2、MSaO2、ODTT均增高，提示PCI術(shù)短期內(nèi)可能對(duì)SAS患者造成負(fù)面影響，使其減氧時(shí)間延長(zhǎng)、血氧降低，臨床醫(yī)師需對(duì)此高度關(guān)注。但隨著術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)和積極用藥治療，PCI對(duì)CHD患者造成的再灌注損傷和內(nèi)皮功能損傷會(huì)得到緩解，因此推測(cè)SAS相關(guān)指標(biāo)也能隨之改善。本研究受限于醫(yī)療資源和患者意愿等原因，未能獲得術(shù)后遠(yuǎn)期多導(dǎo)睡眠檢測(cè)資料。但相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，高劑量組治療1個(gè)月后SAS各指標(biāo)較治療前增幅小于低劑量組，這說(shuō)明應(yīng)用高劑量的阿托伐他汀能通過(guò)調(diào)脂、降低炎性反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激等作用，改善患者心功能，繼而減輕PCI術(shù)后短期內(nèi)對(duì)SAS患者的負(fù)面影響。

綜上所述，高劑量阿托伐他汀在CHD伴SAS患者PCI術(shù)后應(yīng)用效果良好，能更好地改善患者心功能和血脂代謝、控制其炎性因子，并能降低PCI術(shù)對(duì)SAS的負(fù)面影響，減少術(shù)后心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。