翁同輝，任 軻，陳 晗，楊 雷，茍 欣，王 明

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶 400016)

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是最常見的腎腫瘤類型，其發(fā)病率位居男性癌癥的第6位，女性第8位[1]。RCC的確切病因尚不清楚，有報(bào)道稱RCC的發(fā)生可能與肥胖有關(guān)[2-3]。肥胖被認(rèn)為是全身脂肪的過度蓄積，并通過體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)來測量和量化，但它不能反映身體脂肪分布的異常。近年來，脂肪室的概念被越來越多的提及，皮下脂肪(subcutaneous fat area，SFA)、內(nèi)臟脂肪(visceral fat area，VFA)、腎周脂肪(perirenal fat area，PFA)、主動脈周脂肪和軀干脂肪都被證明具有不同程度的致病影響。腹部脂肪組織不僅是脂肪的儲存部位，也是分泌脂聯(lián)素、瘦素等多種脂肪因子以及多種炎性細(xì)胞因子的內(nèi)分泌器官[4]。因此，本文擬采用BMI以及脂肪面積等多種肥胖指標(biāo)研究體脂分布與RCC臨床及病理特征的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2015年1月至2018年12月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科行腎切除或者腎部分切除手術(shù)患者的病例資料212例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理診斷為RCC；②術(shù)前1個(gè)月內(nèi)在我院進(jìn)行了腹部CT掃描；③既往無腎臟手術(shù)史，無RCC消融治療或全身藥物治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整，術(shù)前體重明顯下降。

1.2 研究方法①基本資料：從病歷中收集患者的年齡、性別、BMI、腫瘤最大徑等基本臨床資料。Fuhrman分級根據(jù)1997年世界衛(wèi)生組織推薦的Fuhrman分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，T分期根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第八版指南推薦的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。②脂肪面積的測量：患者術(shù)前行腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)，在臍水平面手工勾畫腹壁輪廓，此為SFA與VFA的分界線，Image J軟件可以根據(jù)預(yù)定義的亨氏單位閾值(-190～-30)自動計(jì)算出不同區(qū)域的脂肪面積[5]。在左腎靜脈水平沿腎前筋膜到側(cè)錐韌帶手工勾畫輪廓，包括Zuckerkandl筋膜下的腎周后脂肪和腹膜后脂肪，此為PFA，再利用Image J軟件計(jì)算出區(qū)域脂肪面積(圖1)。腎周脂肪的聚集程度由腎周脂肪面積的百分比來定義，即PFA%=PFA/(VFA+SQF)×100%。本研究中，F(xiàn)uhrman Ⅳ級病例數(shù)量較少(0.5%)，故將Fuhrman Ⅰ、Ⅱ級歸為低級別腫瘤，F(xiàn)uhrman Ⅲ、Ⅳ級歸為高級別腫瘤。由于沒有確定可用的理想截?cái)嘀祦韰^(qū)分PFA%的值，但是之前的一些研究使用中位值來劃分群體，因此，在本研究中，我們將PFA%劃分為二分類變量，并以總體的中位數(shù)作為截?cái)嘀怠?/p>

A:皮下脂肪；B:內(nèi)臟脂肪；C:腎周脂肪，藍(lán)色區(qū)域?yàn)橹尽?/p>

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本情況本研究共納入212例RCC患者。其中男性120例，女性92例，平均年齡57歲，組織病理分型中ccRCC 161例，non-ccRCC 51例，其中乳頭狀腎癌14例，嫌色細(xì)胞腎癌15例，囊性腎癌4例，Xp11.2易位性腎癌4例，未分類癌14例。高級別腫瘤38例，低級別腫瘤174例，T1、T2期腫瘤180例，T3、T4期腫瘤32例?；颊咂骄鵅MI為(23.4±3.25)、平均SFA為(156.55±63.83)cm2、VFA為(132.24±59.04)cm2、PFA為(14.77±9.05)cm2、VFA%為(4.12±0.39)%、腫瘤平均最大徑為(45.54±23.07)mm。

2.2 脂肪面積與RCC病理分型的相關(guān)性分析本研究中，乳頭狀腎癌等病理亞型患者數(shù)量少，所以將RCC患者根據(jù)病理類型分為ccRCC與non-ccRCC兩組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。ccRCC組患者具有較高的VFA和較大的年齡，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002、P=0.001)。但是兩組之間患者的性別、BMI、SFA、PFA、PFA%、腫瘤最大徑、T分期分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 ccRCC與non-ccRCC組患者臨床指標(biāo)的比較

單因素Logistic回歸分析顯示，VFA與ccRCC相關(guān)(OR=1.009，95%CI:1.003～1.015，P=0.003)，同時(shí)年齡與ccRCC也具有相關(guān)性(OR=1.048，95%CI:1.022～1.074，P<0.001)。在多因素Logistic回歸分析中，將單因素分析中P<0.05的變量納入分析，矯正年齡因素后，VFA與ccRCC仍具有相關(guān)性(OR=1.007，95%CI:1.001～1.013，P=0.029，表2)。

表2 ccRCC的單因素和多因素預(yù)測分析

2.3 脂肪面積與腫瘤分級的相關(guān)性分析根據(jù)Fuhrman分級，將RCC患者分為高級別組與低級別組。高級別組患者PFA%、T分期均較高(P=0.032，P<0.001)，腫瘤直徑較大(P<0.001)。而年齡、性別、BMI、VFA、SFA、PFA在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 高級別腫瘤與低級別腫瘤組患者臨床指標(biāo)的比較

單因素Logistic回歸分析顯示，PFA%與Fuhrman分級相關(guān)(OR=2.208，95%CI:1.060～4.579，P=0.034)，此外，T分期(OR=6.023，95%CI：2.651～13.685，P<0.001)、腫瘤最大徑(OR=1.042，95%CI：1.024～1.059，P<0.001)對Fuhrman分級也有影響。多因素Logistic回歸分析中，將單因素分析中P<0.05的變量納入多因素分析，矯正T分期與腫瘤最大徑后，高PFA%仍與高級別腫瘤具有相關(guān)性(OR=2.590，95%CI:1.111～6.060，P=0.028，表4)。

表4 高級別腫瘤的單因素和多因素預(yù)測分析

3 討 論

肥胖近年來已成為我國臨床和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要健康問題。一些疾病如高血壓、糖尿病以及某些惡性腫瘤在肥胖者中高發(fā)，其中也包括RCC。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，BMI是RCC的危險(xiǎn)因素之一[6]。而ccRCC是RCC中最常見的組織亞型，它似乎與肥胖關(guān)系最為密切。LEE等[7]研究發(fā)現(xiàn)，高VFA與韓國晚期RCC患者更高的腫瘤特異性生存率顯著相關(guān)。這一結(jié)果提示我們需要對肥胖與RCC之間的關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

BMI可以作為肥胖的一個(gè)參數(shù)指標(biāo)。但是它不能很好的反應(yīng)脂肪組織在體內(nèi)的分布情況。并且內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪在脂肪細(xì)胞的構(gòu)成與功能也具有差異，如內(nèi)分泌功能、脂解活性和對胰島素等激素的反應(yīng)性均不同[8]。在本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)VFA與ccRCC具有相關(guān)性。這說明VFA在RCC的發(fā)展中可能起著重要的作用，而SFA的分布則無明顯影響。而且內(nèi)臟脂肪組織含量高的患者有很高的代謝并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，例如2型糖尿病和代謝綜合征[9]。這表明了內(nèi)臟脂肪組織不僅僅是能量儲存器官，還能夠影響人體內(nèi)部器官的內(nèi)分泌過程。雖然內(nèi)臟脂肪如何改變生理還沒有明確的直接機(jī)制，但最近的進(jìn)展已經(jīng)提高了我們對內(nèi)臟脂肪和癌變之間關(guān)系的理解。內(nèi)臟脂肪組織釋放的脂肪因子如IL-6、TNF-a、VEGF、纖溶酶原激活劑抑制劑-1等參與炎癥和血管生成，同時(shí)降低脂聯(lián)素的表達(dá)[10]。而脂聯(lián)素以參與肥胖相關(guān)疾病而聞名，例如胰島素抵抗、2型糖尿病和動脈粥樣硬化[11]。同時(shí)，許多研究已經(jīng)報(bào)道了血清脂聯(lián)素水平與常見惡性腫瘤(包括腎癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌)的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[12-14]。HORIGUCHI等[15]的研究表明，轉(zhuǎn)移性RCC患者血清總脂聯(lián)素和高分子量脂聯(lián)素水平明顯低于非轉(zhuǎn)移性RCC患者。最后，內(nèi)臟脂肪可以通過某些脂肪因子的旁分泌作用來影響癌變。ccRCC占RCC確診患者的近80%，而50%以上則表現(xiàn)出突變或者VHL基因的表觀遺傳沉默，從而影響VHL/HIF(低氧誘導(dǎo)因子)的比值，這一途徑已被研究用于調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子基因的轉(zhuǎn)錄。研究表明，肥胖患者的脂肪組織可增加轉(zhuǎn)錄因子HIF-1的活性[16]。并且在RCC亞型中發(fā)現(xiàn)了HIF-1和其他基因的差異。因此，內(nèi)臟脂肪可以通過特定的途徑促進(jìn)ccRCC的發(fā)展。

在另一組模型中，我們發(fā)現(xiàn)高級別腫瘤組患者腎周脂肪面積的比例更高(OR=2.590，95%CI:1.111～6.060，P=0.028)、T分期更高(OR=5.025，95%CI：2.127～14.28，P<0.001)、腫瘤直徑更大(OR=1.037，95%CI：1.020～1.055，P<0.001)。HUANG等[17]報(bào)道稱，高腎周脂肪厚度提示局限期ccRCC患者有著更差的無進(jìn)展生存。腎周脂肪堆積是異位脂肪沉積的一種亞型，作為內(nèi)臟脂肪的組成部分，可使大量分子進(jìn)入血流，如IL-6、TNF-a、VEGF、纖溶酶原激活劑抑制劑-1、脂聯(lián)素等，可促進(jìn)腫瘤生長和血管生成。ZI等[18]研究報(bào)道，ccRCC標(biāo)本腎周脂肪組織條件培養(yǎng)液顯著增加了ACHN和CaKi-2細(xì)胞的遷移，他們將這一結(jié)果歸因于腎周脂肪組織分泌的WNT相關(guān)因子的影響。SANCHEZ等[19]評估了接受腎部分切除術(shù)的局限期ccRCC前瞻性隊(duì)列研究患者的腫瘤免疫微環(huán)境，他們發(fā)現(xiàn)，與正常體重的患者相比，肥胖患者的瘤周脂肪組織炎癥增加，尤其是腫瘤附近的瘤周脂肪。RCC和瘤周脂肪組織微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用可能具有臨床相關(guān)性，值得進(jìn)一步研究。

本研究仍存在一些局限性。首先，研究人群相對較小，僅限于一家醫(yī)院的患者。因此，需要更大規(guī)模的驗(yàn)證性研究。其次，術(shù)前在我院沒有完整CT資料的患者被排除，這可能會引入潛在的偏倚。最后，本研究的回顧性設(shè)計(jì)，只能得到相關(guān)性結(jié)論而無法判斷因果關(guān)系。

綜上所述，目前的研究顯示了內(nèi)臟脂肪與ccRCC之間的關(guān)系密切，并且高腎周脂肪組織的百分比與RCC患者高Fuhrman分級有關(guān)。在預(yù)測RCC病理分型和Fuhrman分級方面，內(nèi)臟脂肪的重要性超過了BMI的影響，并且通過這些無創(chuàng)且容易獲得的術(shù)前參數(shù)可能有助于術(shù)前對RCC患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床決策。需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)，并闡明脂肪參與腫瘤發(fā)生的潛在病理生理學(xué)和分子機(jī)制。