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        肥胖與腎結石的研究進展

        2021-11-30 07:31:16方道成陳立新胡媛媛
        現代泌尿外科雜志 2021年4期
        關鍵詞:草酸鈣草酸腎結石

        方道成,陳立新,胡媛媛

        (上海交通大學醫(yī)學院附屬松江醫(yī)院:1.泌尿外科;2.全科醫(yī)學科,上海 201600)

        肥胖是世界范圍內的一種常見疾病。雖然世界衛(wèi)生組織將肥胖定義為異常脂肪積累,但通常用身體質量指數(body mass index,BMI)來定義[1]。在成年人中,BMI在25.0~29.9之間定義為超重,BMI≥30定義為肥胖[2]。因此,BMI可以作為肥胖的一種參考性替代指標。目前臨床上腰圍已被用于評估內臟肥胖,但BMI仍是評價肥胖的首選指標[3]。尿石癥是一種常見的泌尿外科疾病,發(fā)病率和復發(fā)率高,且以腎結石最為常見。研究表明,西方和非西方國家尿石癥的患病率和發(fā)病率在過去幾十年都有所上升[4]。為了明確患病率增加的原因,經過研究發(fā)現泌尿系結石可能不是一種因尿液成分紊亂導致的孤立疾病,而是代謝綜合征(metabolicsyndrome,MetS)及如肥胖、糖尿病和心血管疾病等共同作用的結果,雖然MetS的所有組成部分都被發(fā)現不同程度地與尿石癥相關,但據報道肥胖與結石形成風險相關性最大[5]。本文總結了近年來關于肥胖與腎結石關系的研究,從流行病學、病理生理及肥胖管理和治療幾個方面作一綜述。

        1 流行病學

        從1980年到2013年,全球超重或肥胖的患病率在成年人和兒童中分別增加了27.5%和47.1%。在美國,20歲以下肥胖率男性為12.4%、女性為13.4%;20歲以上男性為31.7%、女性為33.9%[2]。VISSCHER等[6]研究發(fā)現美國超重人群的患病率超過了50%。與非肥胖成年人相比,BMI≥40的成年人患糖尿病、高血壓和高脂血癥的風險更高[2]。這些疾病已被證明與腎結石的形成有一定的聯系,并能引起相應的病理生理改變,形成腎結石。TRINCHIERI等[7]對1 698例結石患者進行了回顧性研究,發(fā)現超重和肥胖患者中尿鈣、尿草酸鹽和尿酸的排泄比非肥胖患者要高。內臟肥胖可以通過影像學來定性,這些研究表明內臟肥胖與腎結石風險有關[8-9]。肥胖患者常見的并發(fā)癥包括高血壓和糖尿病,這些并發(fā)癥與腎結石的發(fā)展有雙向聯系[10-11]。相關研究表明,BMI、腰圍和體重與患腎結石的風險呈正相關[5]。此外,YOSHIMURA等[12]對約4 000名無尿石癥的男性進行了長時間的跟蹤調查(平均19年),他們發(fā)現BMI與腎結石發(fā)病有關。因此,較高的BMI值會導致患腎結石的風險增加。國內的研究發(fā)現肥胖與膽囊結石、泌尿系結石均有聯系[13]。盡管液體攝入量增加,但由于隱性損失的增加,尿量可能不會相應的增加。在一項分析液體攝入和水合狀態(tài)的研究中,MAFFEIS等[14]發(fā)現肥胖兒童的體內水分較少。在另一項研究中,多變量分析表明通過尿液滲透壓評估的水分不足與BMI之間存在負相關關系[15]。

        MetS是一種與心血管風險相關的系統(tǒng)性疾病,其包括高血壓、肥胖、胰島素抵抗和低密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平,MetS與腎結石的發(fā)病有關[3]。在1項橫斷面分析中,與無MetS疾病人群相比,有3個MetS疾病成分患者的腎結石的風險增加[16]。國內也有相關綜述對此進行了描述[17]。

        2 病理生理學

        多項研究發(fā)現,尿酸結石患者的肥胖率高于其他類型的結石患者[10],尿酸結石的形成與低尿pH值、低尿量和高尿酸血癥有關[18],低尿液pH被認為是由于腎單位分泌氨不足所致,而腎單位常通過產生氨來緩沖尿液中的H+。已有研究表明,由于Na+/H+交換器的衰減,胰島素抵抗可能影響氨進入近端管腔的運輸使其含量降低。而因線粒體損傷會影響谷氨酰胺轉變?yōu)楣劝彼岷碗S后轉化為α-酮戊二酸的過程,這會對有關代謝產生雙重影響,通過循環(huán)利用將多余的谷氨酰胺用來產生嘌呤,從而導致尿酸的增加[19]。尿量減少會導致尿酸濃度增高,從而會導致尿酸沉淀。雖然高尿酸血癥不是腎結石形成的主要因素,但pH正常的高尿酸血癥患者也容易生成以草酸鈣和尿酸鹽為主的混合結石。研究表明肥胖與尿液低pH值有關。在1項對4 883例患者的研究中,MURPHY等[20]發(fā)現在調整年齡和不規(guī)律飲食指標后,尿液pH值與體重呈負相關。PIGNA等[27]報道,通過雙能X線骨密度儀測量的體脂肪含量和軀干脂肪分布,發(fā)現其與尿液pH值呈負相關。一般來說,隨著BMI的增加,內臟肥胖和肝臟脂肪變性也會增加,這兩者都被證明與低水平的尿pH值有關[22]。脂肪酸過量可能導致甘油三酯在非脂肪組織的積累,包括腎臟,從而引起尿液pH值的降低。在腎脂質積聚的情況下,隨后由于氨分泌減少導致的pH值下降可能與尿酸結石形成風險增加有關。在人體研究中,BMI與腎皮質甘油三酯水平以及脂質積累呈正相關。尿酸是嘌呤化合物的代謝最終產物,嘌呤化合物來自飲食或內源性來源,如細胞分解,高尿酸血癥被認為是營養(yǎng)過度導致,而先天性腎性低尿酸血癥中URAT1通道的突變是另一個少見的原因[23-24]。大量食用肉類的患者其飲食習慣(通常見于肥胖患者)增加了他們患尿酸結石的風險。

        炎癥和氧化應激都被認為與肥胖和草酸鈣結石形成有關,草酸排泄增加可能是肥胖人群中草酸鈣結石發(fā)生的危險因素[25]。也有相關研究證實它們在腎結石形成中發(fā)揮了作用,許多動物研究用來研究他們間的關系[26]。在1項針對瘦素基因缺陷和MetS相關特征Ob/Ob小鼠(自發(fā)性肥胖癥模型基因敲除小鼠)的研究中發(fā)現,在喂食高脂肪飼料加10 g/L乙二醇的Ob/Ob小鼠中,骨橋蛋白、單核細胞趨化蛋白-1、白介素-6和腫瘤壞死因子-3的表達顯著增加。這些Ob/Ob小鼠的促炎巨噬細胞數量顯著升高。在這些小鼠中,腎小管管腔礦物質和脂質密度、促炎脂肪細胞因子和巨噬細胞的增加促進晶體的形成。脂肪組織是一種內分泌器官,是脂肪因子和炎癥細胞因子的來源,可導致胰島素抵抗、促炎、血栓前和高血壓前驅狀態(tài)[27]。AMIR等[28]發(fā)現肥胖的Ob/Ob小鼠與非肥胖小鼠相比,其尿液中草酸的排泄量明顯更高,他們提出肥胖小鼠炎癥細胞因子的增加會導致腸道中草酸鹽吸收增加,尿液中草酸鹽排泄增加,最終導致結石的形成。在肥胖的小鼠模型中已經報道了全身炎癥和小腸炎癥細胞因子的增加,這可能增加草酸鹽的吸收。調節(jié)腸道草酸分泌的因素尚未明確。最近對小鼠和大鼠的研究表明,在胃腸道中存在的形成型草酸桿菌或其分解物可以促進草酸的分泌[29]。長時間接觸高濃度草酸鈣、草酸鈣和磷酸鈣晶體可導致腎上皮細胞損傷,進而引起晶體迅速與上皮細胞表面結合,從而誘導結石晶體形成,較低的草酸水平促進細胞生長,而較高的草酸水平誘導細胞損傷和死亡。因此,草酸鈣晶體沉積引起炎癥,并吸引許多炎癥細胞,包括白細胞、單核細胞、巨噬細胞和多核巨細胞。從而通過產生活性氧引起進一步的晶體沉積[30]。炎癥細胞進入腎間質的機制尚不清楚,但顯然有趨化因子和粘附分子參與其中。炎癥過程中,腎細胞產生的這些趨化因子可在腎臟和尿液中發(fā)現,這可能解釋了肥胖患者腎結石發(fā)病率的增加,這些患者長期處于炎癥狀態(tài),從而產生更多的活性氧,進而誘導結石的形成。

        3 肥胖管理與治療

        肥胖的結石患者可能對預防腎結石的常見藥物方案更有抵抗力。ASTROZA等[31]發(fā)現對于那些BMI較高的人來說,使用相同劑量的檸檬酸鉀治療尿酸結石時,其尿液pH和尿液檸檬酸排泄量的增量都較低。因此,對于肥胖人群進行藥物預防腎結石可能需要更頻繁地調整藥物劑量或添加其他藥物。

        目前預防肥胖的飲食建議包括富含水果和蔬菜的飲食,一項相關研究表明,攝入較高的水果和蔬菜有助于降低肥胖的風險[32]。美國泌尿外科協會和歐洲泌尿協會泌尿系結石小組關于腎結石代謝評估和醫(yī)療管理的指南部分清楚地表明結石疾病與肥胖的關聯,這2項指南都建議在單一結石發(fā)作后對這些患者進行更全面的代謝評估[33]。肥胖患者可從減輕體重中獲益。然而,一些幫助減肥的方法可能會增加腎結石的風險。比如奧利司他,一種用于減肥的脂肪酶抑制劑[34-35],其會導致脂肪在腸道中積累,通過皂化作用與鈣結合,增加腸道對草酸鹽的吸收,導致尿液中草酸鹽的排泄增加,從而增加結石的風險[34-36]。另一種藥物芬特明托吡酯已經被美國食品和藥物管理局批準用于減肥。托吡酯是一種碳酸酐酶抑制劑,可減少尿中檸檬酸鹽含量和增加尿液pH值,這是產生磷酸鈣結石的有利環(huán)境[37-38]。一項回顧性研究結果提示,長期使用托吡酯的患者中有癥狀性腎結石的發(fā)生率為10.7%,而其他患者則有無癥狀性腎結石[38]。

        越來越多的病態(tài)肥胖患者正在接受減肥手術[39],有報道稱,引起吸收不良的減肥手術方式(Roux-en-Y胃分流術、十二指腸轉換術)會增加患腎結石的風險,腎結石通常在術后2年左右發(fā)生,這是由于尿液中草酸排泄增加所致[29-40]。這些患者已被證實胃腸草酸吸收增加與脂肪吸收不良有關,從而導致尿液中草酸排泄增加。此類患者還有發(fā)生草酸鹽腎病的危險。

        4 結 論

        肥胖導致患腎結石的風險較大,但肥胖與許多并發(fā)癥有關,因此很難將其對結石風險的影響全部歸因于此。草酸鈣和尿酸結石是肥胖患者最常見的結石,草酸鈣結石在肥胖和非肥胖人群中仍然是最常見的。然而,肥胖結石患者中尿酸結石的比例有所增。已知與肥胖有關的炎癥和氧化應激可能會導致結石風險。然而,需要進一步的研究來更好地明確所涉及的機制。人們還必須意識到,某些減肥方法可能會促進腎結石的形成。相信隨著研究的進一步深入,人們會逐步理清肥胖與腎結石的關系,為腎結石的治療和預防提供新的方向。

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