劉登輝 唐湘蓮 黃 召 周宇翔 李 勇

副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndrome,PS)為惡性腫瘤伴發(fā)的臨床癥候群，目前認(rèn)為這些癥候群與自身免疫因素有關(guān)，而并非腫瘤直接侵犯、轉(zhuǎn)移或治療后遺癥所致[1]。惡性腫瘤中10%～15%合并PS，且可出現(xiàn)一種或多種臨床癥狀[2]。神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma,NB)是兒童常見(jiàn)的實(shí)體腫瘤之一，絕大部分患者的臨床表現(xiàn)與原發(fā)腫瘤的位置、是否轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位有關(guān)[3]，但少數(shù)患者首先表現(xiàn)為長(zhǎng)期持續(xù)發(fā)熱[4]、重癥肌無(wú)力[5]、走路不穩(wěn)共濟(jì)失調(diào)[6]、頑固性水樣腹瀉[7]、兒茶酚胺代謝異常的高血壓[8]、異位庫(kù)欣綜合征[9]、電解質(zhì)紊亂[10]，少數(shù)還會(huì)出現(xiàn)皮疹、過(guò)敏性紫癜[11]等。以PS起病的NB患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且出現(xiàn)的時(shí)間與腫瘤不一致，易造成臨床診斷困難，從而延誤治療。本研究回顧性分析湖南省兒童醫(yī)院收治的9例伴有副腫瘤綜合征神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的病例資料，對(duì)其臨床特點(diǎn)、治療策略及預(yù)后進(jìn)行總結(jié)，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和臨床診療水平。

材料與方法

一、一般資料

回顧性分析2010年1月至2019年12月由湖南省兒童醫(yī)院收治的9例伴副腫瘤綜合征神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的臨床資料，其中男5例，女4例；中位年齡32.0個(gè)月。發(fā)病到確診NB的治療時(shí)間2.1～5.7個(gè)月，中位時(shí)間為3.9個(gè)月。采用最新修訂的國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(International Neuroblastoma Staging System，INSS)標(biāo)準(zhǔn)臨床分期，危險(xiǎn)度分組參考美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組(Children’s Oncology Group,COG)標(biāo)準(zhǔn)。所有患者術(shù)后獲得病理診斷，3例確診為NB，預(yù)后良好2例，預(yù)后不良1例；6例確診為節(jié)細(xì)胞性神經(jīng)母細(xì)胞瘤，結(jié)節(jié)型2例，混雜型4例；INSS臨床分期：Ⅱ期7例，Ⅲ期2例；COG危險(xiǎn)度分組：低危組3例，中危組6例。

二、診斷方法

記錄患者的診斷年齡、腫瘤部位、副腫瘤綜合征癥狀的出現(xiàn)至NB確診時(shí)間、治療經(jīng)過(guò)及轉(zhuǎn)歸情況。根據(jù)臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查病初時(shí)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE )、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、尿香草扁桃酸(vanillyl mandelic acid,VMA)、 尿高香草酸(homovanillic acid,HVA)。所有患者行N-MYC基因檢測(cè)以及骨髓穿刺檢查，影像學(xué)檢查[12]包括B超、CT、磁共振成像、18F-FDG/PET-CT、骨掃描，手術(shù)后病理檢查確診為NB。并與內(nèi)科相關(guān)科室聯(lián)合會(huì)診，參考文獻(xiàn)或共識(shí)，確定副腫瘤綜合征NB患者納入標(biāo)準(zhǔn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)[10,13，14]?；颊呷朐簷z查及治療前均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)(批準(zhǔn)文號(hào)：HCHLL-2020-80)。

三、綜合治療

嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)篩選入組病例，明確副腫瘤綜合征NB患者診斷及評(píng)估瘤灶，確定INSS分期及COG危險(xiǎn)度分組，采用手術(shù)、系統(tǒng)化療和(或)間斷大劑量人血丙種球蛋白(high-dose intravenous immunoglobulin,HD-IVIG)、糖皮質(zhì)激素免疫抑制等綜合治療手段。手術(shù)選擇開(kāi)腹和腹腔鏡兩種手術(shù)方式，化療方案由血液內(nèi)科制定，PS治療方面，與內(nèi)科團(tuán)隊(duì)商議共同制定免疫抑制及免疫調(diào)節(jié)等藥物的治療，一線免疫用藥HD-IVIG和(或)糖皮質(zhì)激素(甲基強(qiáng)的松龍或醋酸潑尼松片)、小劑量環(huán)磷酰胺、二線用藥利妥昔單抗(美羅華)等。

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果

本組9例中神經(jīng)系統(tǒng)受累5例，消化系統(tǒng)受累2例；心血管系統(tǒng)受累1例，血液系統(tǒng)受累1例(骨髓未受累)。原發(fā)腫瘤病灶位于單側(cè)腎上腺5例，腹膜后3例，骶前區(qū)1例。1例腹膜后病灶存在腫瘤局部椎體侵犯，其余患者未見(jiàn)骨髓及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(表1)。

二、治療及隨訪結(jié)果

本組9例在確診NB后轉(zhuǎn)我科手術(shù)治療。神經(jīng)內(nèi)科5例確診NB前予以HD-IVIG，劑量400 mg·kg-1·d-1，連續(xù)使用5天；甲基強(qiáng)的松龍(methylprednisolone,MP)沖擊治療(15～20 mg·kg-1·d-1)連續(xù)使用3天，每月一次，治療時(shí)長(zhǎng)為2.6～5.5個(gè)月。其中有2例經(jīng)上述治療后PS癥狀明顯改善，確診NB后接受手術(shù)、術(shù)后化療和繼續(xù)免疫治療，至PS癥狀消失；另外3例術(shù)前PS癥狀無(wú)改善，手術(shù)后予以化療及免疫治療PS癥狀緩解，但未消失。消化內(nèi)科2例出現(xiàn)PS癥狀至獲得NB診斷時(shí)間分別是3.1個(gè)月、2.5個(gè)月，予以補(bǔ)液、腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)支持、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、止瀉、奧曲肽等對(duì)癥支持治療，確診NB后接受手術(shù)、化療等治療。心血管內(nèi)科1例診斷川崎病患者，予以阿司匹林、HD-IVIG及MP序貫治療，3個(gè)月后確診NB轉(zhuǎn)我科手術(shù)，術(shù)后接受4周期化療，PS癥狀消失。血液內(nèi)科1例表現(xiàn)為瘀點(diǎn)瘀斑、血小板減少，確診NB較早，予以HD-IVIG和糖皮質(zhì)激素沖擊治療，手術(shù)前輸注血小板5個(gè)單位，改善凝血功能等，轉(zhuǎn)我科手術(shù)，術(shù)后接受4周期規(guī)律化療。目前9例患者均獲有效隨訪，隨訪時(shí)間為4.0～37.0個(gè)月，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，且無(wú)腫瘤微小殘留病灶。3例累及神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征癥狀未完全消失，表現(xiàn)為語(yǔ)言認(rèn)知能力下降以及行為共濟(jì)失調(diào)，仍采取激素維持以及康復(fù)訓(xùn)練等治療，其他患者副腫瘤綜合征狀態(tài)/腫瘤轉(zhuǎn)歸良好，無(wú)事件生存率66.7%，總體生存率100%，見(jiàn)表2。

討 論

NB是兒童時(shí)期常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，約占兒童惡性腫瘤的8%～10%[3,15]。PS是指發(fā)生在癌癥患者體內(nèi)，腫瘤未轉(zhuǎn)移的情況下引起的遠(yuǎn)隔自身器官功能異常，而非癌腫直接侵犯所致，可以出現(xiàn)一種或幾種副腫瘤綜合征[1]。其臨床表現(xiàn)形式各異，患者往往是以先于腫瘤的PS癥狀就診，可累及神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)締組織、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及皮膚、關(guān)節(jié)等部位，其中以累及神經(jīng)系統(tǒng)最多見(jiàn)[4-11]。

文獻(xiàn)報(bào)道，PS的發(fā)病高峰年齡為1～4歲，約50%患者診斷此病時(shí)年齡<2.5歲，中位診斷年齡為28個(gè)月[16]。本組9例診斷時(shí)中位年齡32個(gè)月，略高于文獻(xiàn)報(bào)道，但仍低于無(wú)PS癥狀NB患者。 研究發(fā)現(xiàn)，NB是兒童中最容易出現(xiàn)PS的腫瘤，多種副腫瘤綜合征NB病例已被報(bào)道，且見(jiàn)于NB的不同病理類型中，包括節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤(ganglioneuroblastoma,GNB)和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤(ganglioneuroma,GN)[17]，但本組中未見(jiàn)GN病例，這可能與病例數(shù)少有關(guān)。副腫瘤綜合征臨床癥狀以神經(jīng)系統(tǒng)功能受累最多見(jiàn)，包括走路不穩(wěn)、肢體抖動(dòng)、眼球震顫、雙眼瞼下垂、共濟(jì)失調(diào)以及語(yǔ)言認(rèn)知能力下降、Horner綜合征以及眼痙攣-肌肉痙攣-共濟(jì)失調(diào)綜合征(opsoclonus-myoclonus-ataxiasyndrome,OMAS)等臨床表現(xiàn)[18]。這些又可統(tǒng)稱為副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)疾病(paraneoplastic neurologic disorders,PNDs)或副腫瘤神經(jīng)綜合征(paraneoplastic neurologic syndrome,PNS)。OMAS是PNS最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)形式，其發(fā)生率約占NB病例數(shù)的2%～3%，而OMAS患者中并NB者約50%[16]。本組中5例累及神經(jīng)系統(tǒng)，無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移表現(xiàn)；且因腫瘤原發(fā)部位見(jiàn)于腎上腺、腹膜后及盆腔等機(jī)體較深部位，體積小，無(wú)骨、骨髓及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故建議患者在出現(xiàn)PS癥狀，尤其是在針對(duì)PNS治療后癥狀仍無(wú)緩解或緩解不明顯時(shí)，需高度警惕神經(jīng)源性腫瘤的可能，行腹部彩超及腹部增強(qiáng)CT以排除NB。而在消化系統(tǒng)受累的病患中，常以頑固性腹瀉、電解質(zhì)紊亂以及庫(kù)欣綜合征等臨床癥狀出現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道，出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀直至獲得NB診斷的時(shí)間為2～10個(gè)月，提示此類NB生物學(xué)行為偏惰性，臨床疾病進(jìn)展及診斷較緩慢，這可能與機(jī)體腫瘤負(fù)荷、病理組織類型及預(yù)后有關(guān)。尤其在頑固性腹瀉的診治中，患者往往以慢性持續(xù)性腹瀉、體重減輕、代謝異常為主要臨床特征。因此，血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)分泌性神經(jīng)源性腫瘤應(yīng)作為鑒別診斷的一種可能；或者對(duì)伴有長(zhǎng)期腹瀉癥狀的NB患者，術(shù)后應(yīng)檢測(cè)腫瘤組織中VIP的表達(dá)情況，為更好地解釋臨床癥狀和腫瘤關(guān)系提供佐證[10]。本研究中1例臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大，心臟彩超提示有左冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張3.9 mm，右冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張2.4 mm，呈現(xiàn)典型的川崎病(Kawasaki disease,KD)癥狀。據(jù)目前文獻(xiàn)所報(bào)道的累及心血管系統(tǒng)、表現(xiàn)出KD癥狀的病例僅7例，免疫系統(tǒng)異常被認(rèn)為是KD伴副腫瘤綜合征NB患者的主要病因；因而，有學(xué)者提出在KD規(guī)范化治療后仍有臨床癥狀者，無(wú)法采用“一元化”解釋患者臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮是否有腫瘤(尤其是神經(jīng)源性腫瘤)導(dǎo)致患者代謝和免疫紊亂方面的因素。另1例表現(xiàn)為瘀點(diǎn)、瘀斑以及血小板減少，臨床考慮血小板減少性紫癜診治，文獻(xiàn)報(bào)道的這種與惡性腫瘤相關(guān)的紫癜患者多見(jiàn)于成年人，且以老年男性居多，兒童病例較少，但本組中該例患者為非典型的過(guò)敏性紫癜。目前，在兒童惡性腫瘤中有皮膚疾病表現(xiàn)(神經(jīng)母細(xì)胞瘤、白血病/淋巴瘤、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥等)者[14]，僅見(jiàn)個(gè)案報(bào)道[11]。

表1 9例伴有副腫瘤綜合征神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者一般臨床資料Table 1 General clinical data of 9 neuroblastoma children with concurrent paraneoplastic syndrome病例性別患者年齡(月)首次就診時(shí)診斷NB時(shí)PS臨床癥狀及表現(xiàn)起病初診斷首次就診科室腫瘤原發(fā)部位腫瘤大小(cm3)腫瘤標(biāo)志物L(fēng)DH(U/L)NSE(μg/L)VMA/Crn(%)HVA/Crn(%)1女2226眼陣攣,肌陣攣/共濟(jì)失調(diào)金斯布林納綜合征神經(jīng)內(nèi)科左腹膜后3.2×3.1×3.2405.045.729.63.22男1923眼震顫、雙眼瞼下垂重癥肌無(wú)力神經(jīng)內(nèi)科左腹膜后4.5×4.8×4.2375.036.732.53.53男3135共濟(jì)失調(diào)/語(yǔ)言認(rèn)知能力下降亞急性小腦炎神經(jīng)內(nèi)科骶前區(qū)3.4×3.8×4.2207.019.633.72.84女48 50走路不穩(wěn),肢體抖動(dòng)/共濟(jì)失調(diào)格林巴利綜合征神經(jīng)內(nèi)科右側(cè)腎上腺3.3×4.0×3.6239.020.329.03.05女3235反復(fù)腹瀉、低鉀血癥遷延性腹瀉消化內(nèi)科右腹膜后5.5×4.8×5.4634.086.479.517.66男3740持續(xù)發(fā)熱、皮疹及淋巴結(jié)腫大川崎病心血管內(nèi)科左側(cè)腎上腺3.0×2.5×3.5285.021.730.62.67女46 48瘀點(diǎn)、瘀斑,血小板減少血小板減少性紫癜血液內(nèi)科右側(cè)腎上腺4.1×3.2×3.0264.018.725.72.48男3339眼陣攣,肌陣攣,共濟(jì)失調(diào)金斯布林納綜合征神經(jīng)內(nèi)科右側(cè)腎上腺2.6×2.9×3.3462.050.360.410.79男2730反復(fù)腹瀉、電解質(zhì)紊亂遷延性腹瀉消化內(nèi)科左側(cè)腎上腺4.3×4.1×4.4316.029.535.53.4

表2 9例伴有副腫瘤綜合征神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者治療經(jīng)過(guò)及隨訪情況Table 2 Treatment course and follow-up data of 9 neuroblastoma children with concurrent paraneoplastic syndrome病例出現(xiàn)PS至手術(shù)治療時(shí)長(zhǎng)(月)手術(shù)方式INSS分期COG危險(xiǎn)度分組病理類型N-MYC基因化療療程免疫治療時(shí)間HD-IVIG療程(月)糖皮質(zhì)激素足量時(shí)間(月)糖皮質(zhì)激素總療程(月)其他輔助/二線治療PS癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間/消失時(shí)間(月)副腫瘤綜合征狀態(tài)原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)歸14開(kāi)腹手術(shù)Ⅱ中危NB(FH型)無(wú)擴(kuò)增6349-2/緩解,未消失-CR24開(kāi)腹手術(shù)Ⅲ中危GNBn無(wú)擴(kuò)增8448-3/8穩(wěn)定CR34開(kāi)腹手術(shù)Ⅱ中危GNBi無(wú)擴(kuò)增64410利妥昔單抗3/緩解,未消失-CR42腹腔鏡手術(shù)Ⅱ低危GNBi無(wú)擴(kuò)增4336-2/6穩(wěn)定CR53開(kāi)腹手術(shù)Ⅲ中危NB(uFH型)無(wú)擴(kuò)增8---奧曲肽3/6穩(wěn)定CR63 腹腔鏡手術(shù)Ⅱ低危GNBi無(wú)擴(kuò)增4234阿司匹林2/4穩(wěn)定CR72開(kāi)腹手術(shù)Ⅱ低危GNBi無(wú)擴(kuò)增4244環(huán)磷酰胺2/4-CR86腹腔鏡手術(shù)Ⅱ中危NB(FH型)無(wú)擴(kuò)增66710利妥昔單抗4/緩解,未消失穩(wěn)定CR93腹腔鏡手術(shù)Ⅱ低危GNBn無(wú)擴(kuò)增4---奧曲肽2.5/5穩(wěn)定CR

神經(jīng)母細(xì)胞瘤預(yù)后與PS癥狀輕重?zé)o關(guān)，一般認(rèn)為伴副腫瘤綜合征NB預(yù)后較單純NB好，一方面原因是PS癥狀出現(xiàn)先于癌癥本身，這必定會(huì)引起家長(zhǎng)關(guān)注而早期就診。另一方面，其腫瘤臨床分期、組織學(xué)類型，N-MYC基因擴(kuò)增及生物學(xué)表現(xiàn)均相對(duì)較好。本組病例9例患者Ⅱ期7例，Ⅲ期2例，低危組3例，中危組6例，N-MYC基因無(wú)擴(kuò)增，無(wú)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及骨髓浸潤(rùn)，提示腫瘤預(yù)后良好。但副腫瘤綜合征尤其是在累及神經(jīng)系統(tǒng)的病例中后遺癥常見(jiàn)，研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病超過(guò)30周才開(kāi)始治療的PS患者，其遺留嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥比率遠(yuǎn)高于30周之前開(kāi)始治療的患者[21]。

總之，PS出現(xiàn)臨床表現(xiàn)較腫瘤本身更早，且并發(fā)癥較多。對(duì)PS的充分認(rèn)識(shí)和其產(chǎn)生機(jī)制的進(jìn)一步研究，必定對(duì)相關(guān)腫瘤的早期診斷、治療及并發(fā)癥的預(yù)防產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，早發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤病灶，盡早采取針對(duì)性治療，有利于改善患者預(yù)后。