趙一俊 陳君憶 唐達(dá)星

腎積水是常見(jiàn)的兒童泌尿系統(tǒng)疾病，其最常見(jiàn)的病因是腎盂輸尿管連接部梗阻(ureteropelvic junction obstruction,UPJO)。膀胱輸尿管連接部梗阻引起腎積水伴輸尿管擴(kuò)張，造成腎盂擴(kuò)張，腎實(shí)質(zhì)壓迫、影響腎小管，進(jìn)而造成腎功能損傷。目前針對(duì)兒童腎積水的治療原則是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。臨床上，對(duì)于有手術(shù)指征的腎積水主要采用開(kāi)放或者腹腔鏡下腎盂成形術(shù)治療，對(duì)于重度腎積水尤其是伴有嚴(yán)重腎功能損害的腎積水，其外科治療觀(guān)點(diǎn)國(guó)內(nèi)外不盡一致。有文獻(xiàn)報(bào)道極重度腎積水的腎切除率超過(guò)70%[1]。有研究者提出對(duì)于分腎功能(differential renal function,DRF)<10%的極重度腎積水患者可考慮切除患腎[2,3]；也有研究指出即使患者DRF<10%，經(jīng)腎造瘺術(shù)及Ⅱ期腎盂成形術(shù)也能獲得良好的DRF[4]。對(duì)于重度腎積水患者，如果直接切除腎臟，則失去了挽救部分能恢復(fù)功能腎臟的機(jī)會(huì)。99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)是目前應(yīng)用最多的計(jì)算DRF的方法，也是目前國(guó)內(nèi)專(zhuān)家對(duì)重度腎積水腎臟功能評(píng)估切除指征的重要參考指標(biāo)[5]。

由于腎核素掃描檢查有輻射且兒童依從性差，不同醫(yī)療單位對(duì)結(jié)果的評(píng)價(jià)也存在偏倚，因此，尋求一個(gè)有效且安全簡(jiǎn)單的腎功能評(píng)估指標(biāo)是目前臨床上迫切需要解決的問(wèn)題之一。尿液生物學(xué)指標(biāo)具有獲取簡(jiǎn)單、直接且具有可重復(fù)性的優(yōu)點(diǎn)，既往部分研究提示多種尿液生物學(xué)指標(biāo)可以用來(lái)評(píng)估腎積水術(shù)后患腎功能的恢復(fù)情況[6-8]。尿微量白蛋白(microalbumin,mAlb)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,Trf)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)在正常情況下不被腎小球基底膜濾過(guò)，是腎小球?yàn)V過(guò)膜損傷的傳統(tǒng)敏感蛋白。而經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的α1微球蛋白(α1-microglobulin,α1-MG)、β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)在腎小管重吸收，是腎小管損傷特異性蛋白。通過(guò)對(duì)重度腎積水常見(jiàn)腎盂尿液蛋白指標(biāo)(mAlb、α1-MG、β2-MG、Trf、IgG)測(cè)定，進(jìn)一步研究其與腎功能恢復(fù)或患腎分腎功能的相關(guān)性，對(duì)評(píng)估重度腎積水患者腎損傷的嚴(yán)重程度有重要意義。

因此，本研究以17例重度腎積水伴或不伴輸尿管擴(kuò)張行患腎穿刺造瘺患者為研究對(duì)象，回顧性分析腎核素顯像腎功能情況、尿微量蛋白測(cè)定結(jié)果，探討尿微量蛋白對(duì)兒童重度腎積水患者腎功能的評(píng)估價(jià)值，為臨床診斷及治療提供幫助。

材料與方法

一、研究對(duì)象及分組

回顧性收集2017年3月至2020年10月由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院收治的17例重度腎積水伴或不伴輸尿管擴(kuò)張行患腎穿刺造瘺術(shù)患者為研究對(duì)象，病例納入標(biāo)準(zhǔn)： ①影像學(xué)檢查提示重度腎積水，美國(guó)胎兒泌尿外科協(xié)會(huì)(Society for Fetal Urology,SFU)分級(jí)Ⅳ級(jí)，伴或不伴輸尿管擴(kuò)張; ②腎盂前后徑>5 cm； ③單側(cè)病變，且對(duì)側(cè)腎臟形態(tài)正常； ④腎功能受損嚴(yán)重，DRF<25%，B超檢查提示腎實(shí)質(zhì)厚度最薄處≤2 mm，或輸尿管全段擴(kuò)張直徑>2.5 cm； ⑤圍手術(shù)期存在尿路感染，但術(shù)前已控制。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①重要臟器功能損害或腎腫瘤伴腎積水； ②術(shù)前排泄性膀胱尿道造影(voiding cystic urethrography,VCUG)提示膀胱輸尿管反流； ③神經(jīng)源性膀胱、后尿道瓣膜導(dǎo)致腎積水伴輸尿管擴(kuò)張； ④腎盂成形或輸尿管再植術(shù)后再發(fā)梗阻； ⑤免疫系統(tǒng)疾病。本研究獲得浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：2018-IRB-076)，并獲得患者及其家屬同意。

17例重度腎積水伴或不伴輸尿管擴(kuò)張患者均行腎穿刺造瘺術(shù)，其中男13例，女4例；年齡范圍15天至13歲8個(gè)月；左側(cè)12例，右側(cè)5例，其中4例伴有輸尿管擴(kuò)張。造瘺3個(gè)月后1例DRF未改善，DRF仍為0，2例DRF進(jìn)一步下降，1例DRF改善不明顯家屬?gòu)?qiáng)烈要求保留腎臟，3例造瘺后行患腎切除術(shù)。以DRF<22.1%和DRF≥22.1%將造瘺3個(gè)月后的17例患者分為低分腎功能組(n=11)和高分腎功能組(n=6)。

二、穿刺方法

采取超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺造瘺術(shù)。局部麻醉后經(jīng)超聲定位，使用Kit-locking穿刺針(美國(guó)安捷泰公司)在腎實(shí)質(zhì)最薄處穿刺進(jìn)針，導(dǎo)絲引導(dǎo)下用筋膜擴(kuò)張導(dǎo)管自F6逐次增大至目標(biāo)型號(hào)進(jìn)行擴(kuò)張，最后在導(dǎo)絲引導(dǎo)下置入腎造瘺管。造瘺管型號(hào)的選擇標(biāo)準(zhǔn)：<15 kg選擇F6，15～25 kg選擇F8，>25 kg選擇F10。

三、觀(guān)察指標(biāo)

收集患者的年齡、性別、側(cè)別等一般資料。所有患者行99mTc-DTPA腎核素顯像測(cè)定GFR，計(jì)算前后兩次患腎DRF，并記錄腎穿刺造瘺術(shù)中及腎造瘺3個(gè)月后腎盂尿液測(cè)尿微量蛋白及肌酐水平。尿微量蛋白測(cè)定項(xiàng)目包括mAlb、α1-MG、β2-MG、Trf和IgG?？紤]到尿量及尿液濃縮、稀釋對(duì)尿蛋白影響，尿液蛋白指標(biāo)均使用尿肌酐矯正。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、腎穿刺造瘺3個(gè)月后腎盂尿液中尿蛋白含量、DRF的比較

低分腎功能組中mAlb/Cr、α1-MG/Cr、(mAlb+Trf+IgG)/Cr、(α1-MG+β2-MG)/Cr分別為1.97(1.20,8.89)mg/μmol、9.01(3.62,17.99)ng/μmol、2.54(1.42,9.55)mg/μmol、10.17(4.40,18.02)ng/μmol；高分腎功能組中分別為0.59(0.14,1.65)mg/μmol、1.45(0.68,3.39)ng/μmol、0.74(0.17,2.00)mg/μmol、1.56(1.03,3.59)ng/μmol，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。β2-MG/Cr、Trf/Cr和IgG/Cr在高低分腎功能組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

比較造瘺3個(gè)月對(duì)DRF變化及造瘺對(duì)腎盂各尿蛋白含量的改變(表2)。17例重度腎積水患者術(shù)前DRF為(7.98±1.96)%，造瘺3個(gè)月后DRF為(21.3±3.20)%，造瘺3個(gè)月能顯著改善DRF，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-5.07,P<0.05)。造瘺時(shí)尿液中α1-MG /Cr、IgG/Cr、(α1-MG+β2-MG)/Cr分別為11.71(4.49，45.68)ng/μmol、0.46(0.07，2.62)mg/μmol、13.83(5.15，46.63)ng/μmol，造瘺3個(gè)月后分別為3.85(2.17，15.53)ng/μmol、0.20(0.03，0.88)mg/μmol、4.40(2.48，15.71)ng/μmol，患腎穿刺造瘺能降低尿液中α1-MG、IgG及α1-MG+β2-MG的含量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而mAlb、β2-MG 、Trf及mAlb+Trf+IgG含量未見(jiàn)明顯降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 17例重度腎積水患者造瘺3個(gè)月后不同分腎功能組各蛋白含量比較[M(P25,P75)]Table 1 Comparison of urine protein levels in 17 cases of severe hydronephrosis patients with different renal function groups after percutaneous nephrostomy for 3 months[M(P25,P75)]分組例數(shù)mAlb/Cr(mg/μmol)α1-MG/Cr(ng/μmol)β2-MG/Cr(ng/μumol)Trf/Cr(mg/μmol)IgG/Cr(mg/μmol)(mAlb+Trf+IgG)/Cr(mg/μmol)(α1-MG+β2-MG)/Cr(ng/μmol)低DRF組111.97(1.20,8.89)9.01(3.62,17.99)0.26(0.11,1.52)0.14(0.05,0.66)0.42(0.18,1.58)2.54(1.42,9.55)10.17(4.40,18.02)高DRF組60.59(0.14,1.65)1.45(0.68,3.39)0.10(0.03,0.30)0.40(0.01,0.12)0.06(0.02,0.32)0.74(0.17,2.00)1.56(1.03,3.59)Z值--2.11-2.81-1.71-1.71-1.61-2.11-3.12P值-0.0350.0050.0880.0880.1080.0350.002

表2 17例重度腎積水患者造瘺后各尿蛋白含量及分腎功能[M(P25,P75)]Table 2 Urinary protein levels and DRF in 17 cases of severe hydronephrosis patients after percutaneous nephrostomy[M(P25,P75)]時(shí)間mAlb/Cr(mg/μmol)α1-MG/Cr(ng/μmol)β2-MG/Cr(ng/μmol)Trf/Cr(mg/μmol)IgG/Cr(mg/μmol)(mAlb+Trf+IgG)/Cr(mg/μmol)(α1-MG+β2-MG)/Cr(ng/μmol)造瘺時(shí)2.35(0.40,9.49)11.71(4.49,45.68)0.82(0.23,2.44)0.18(0.02,0.51)0.46(0.07,2.62)3.15(0.49,11.82)13.83(5.15,46.63)造瘺3個(gè)月1.58(0.59,3.51)3.85(2.17,15.53)0.23(0.08,1.10)0.10(0.03,0.23)0.20(0.03,0.88)1.86(0.74,5.07)4.40(2.48,15.71)Z值-1.30-2.25-1.82-1.07-2.11-1.59-2.30P值0.1930.0250.0680.2870.0350.1130.022

二、DRF與腎盂各尿蛋白含量的相關(guān)性分析

腎盂各尿蛋白含量(造瘺時(shí)和造瘺3個(gè)月)與各自DRF的相關(guān)性見(jiàn)表4。重度腎積水患腎腎盂尿α1-MG /Cr與患腎DRF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.436，P<0.05),mAlb/Cr、β2-MG/Cr、Trf/Cr、IgG/Cr與患腎DRF的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 患腎DRF與患腎各尿液蛋白水平相關(guān)性分析(n=34)Table 3 Analysis of correlation between DRF and urinary protein levels(n=34)項(xiàng)目mAlb/Crα1-MG/Crβ2-MG/CrTrf/CrIgG/Crr值-0.229-0.436-0.172-0.209-0.273P值 0.193 0.010 0.331 0.236 0.118

討 論

兒童腎積水多因泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)育畸形所致，先天性腎積水發(fā)病率為0.115%，部分可合并腎發(fā)育畸形，兒童先天性腎積水最常見(jiàn)原因是UPJO。臨床上對(duì)于術(shù)前患腎無(wú)功能或DRF<5%～10%患者可以考慮行分期造瘺術(shù)，這樣可以避免單純依據(jù)核素顯現(xiàn)結(jié)果以及積水程度和腎皮質(zhì)厚度做出腎切除的決定[5]。本中心對(duì)于DRF嚴(yán)重受損的重度腎積水伴或不伴輸尿管擴(kuò)張患者先行患腎穿刺造瘺術(shù)，觀(guān)察造瘺初期和造瘺3個(gè)月后造瘺管引流尿液中生物學(xué)指標(biāo)的改變，再結(jié)合核素顯像結(jié)果決定是否保留腎臟。

在目前技術(shù)條件下沒(méi)有一種方法可以對(duì)重度腎積水腎功能做出準(zhǔn)確的評(píng)估。雖然目前已有相關(guān)研究通過(guò)分析尿液生化指標(biāo)評(píng)估腎積水狀態(tài)及腎盂成形術(shù)后的腎功能改變情況，但是在重度腎積水患者中的研究相對(duì)較少，且不同中心尿液檢測(cè)指標(biāo)不同，實(shí)用價(jià)值不高[8-12]。利用常見(jiàn)的尿液生化指標(biāo)來(lái)評(píng)估重度腎積水患腎功能的恢復(fù)及分腎功能變化可以為臨床治療策略提供依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，腎造瘺能夠顯著改善無(wú)功能腎或分腎功能受損嚴(yán)重患者的腎功能，17例中5例術(shù)前評(píng)估無(wú)功能腎，造瘺后其分腎功能得到了明顯改善。這說(shuō)明兒童腎功能可恢復(fù)性較高，腎穿刺(percutaneous nephrostomy,PCN)治療是能顯著改善DRF的一種治療方式[4,13]?？隙伺R床工作中對(duì)于任何一個(gè)腎臟都不能以一次腎核素檢查結(jié)果來(lái)做出患腎切除的治療建議，即使腎核素結(jié)果提示患腎無(wú)功能。

既往多中心研究發(fā)現(xiàn)兒童單側(cè)腎積水術(shù)前患腎DRF<22.1%的患者進(jìn)行腎盂成形術(shù)后患腎DRF無(wú)法恢復(fù)正常的風(fēng)險(xiǎn)更高[14]。故本研究以DFR值22.1%為截?cái)嘀当容^造瘺3個(gè)月后高、低分腎功能組5種蛋白含量，發(fā)現(xiàn)低分腎功能組經(jīng)腎小管重吸收的小分子蛋白α1-MG+β2-MG及經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的中大分子蛋白mAlb+Trf+IgG含量明顯高于高分腎功能組，提示重度腎積水造瘺3個(gè)月后腎小球基底膜及腎小管均有受損，且分腎功能低組總體上較分腎功能高組存在更嚴(yán)重的腎小球及腎小管損傷。mAlb、Trf分子量分別為69 kD、79.6 kD，這兩種中分子蛋白在腎小球電荷屏障受損時(shí)明顯升高，且Trf較mAlb帶的電荷更少，更容易漏出，而IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)屬于大分子蛋白質(zhì)，除IgG3分子量為170 kD，其余均為146 kD，IgG的升高提示腎小球基底膜呈膜孔構(gòu)型改變。本研究還發(fā)現(xiàn)造瘺3個(gè)月后尿液中mAlb、α1-MG、β2-MG 、Trf、IgG含量發(fā)生了變化，且并不是簡(jiǎn)單的同步性減少。mAlb、Trf和IgG在造瘺時(shí)及造瘺3個(gè)月后其含量變化無(wú)明顯改善，但α1-MG和β2-MG含量改善明顯，結(jié)合腎造瘺能夠顯著改善DRF，預(yù)示兒童腎積水腎功能改變主要以腎小管重吸收功能恢復(fù)為主，腎小球?yàn)V過(guò)膜損傷可恢復(fù)性較腎小管差。單獨(dú)分析腎造瘺對(duì)mAlb、Trf、IgG的改變發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于mAlb、Trf這兩種中分子蛋白，IgG造瘺3個(gè)月后得到顯著降低。既往研究認(rèn)為IgG在正常人尿液中含量極低，尿中增多提示腎小球基底膜呈膜孔構(gòu)型改變，在腎盂成形術(shù)后3個(gè)月健側(cè)腎盂尿液與患側(cè)尿液中IgG/Cr基本相仿，預(yù)測(cè)IgG是腎盂成形術(shù)后患腎功能早期恢復(fù)的指標(biāo)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)造瘺3個(gè)月后在高、低分腎功能組中IgG含量無(wú)明顯差異，但是造瘺3個(gè)月后IgG含量明顯降低，推測(cè)作為腎小球?yàn)V過(guò)機(jī)械屏障的基底膜的膜孔構(gòu)型明顯改善，減少了IgG的漏出，但其與分腎功能高低可能并沒(méi)有相關(guān)性，與本文后續(xù)IgG與DRF的相關(guān)性分析結(jié)果一致。而帶有負(fù)電荷的mAlb、Trf在造瘺3個(gè)月后無(wú)明顯降低，推測(cè)即使腎造瘺使患腎分腎功能明顯改善，但腎小球?yàn)V過(guò)膜電荷屏障未見(jiàn)明顯改善，而在造瘺后高低分腎功能組mAlb的含量卻存在差異，兩者不一致，提示是否還有其它一些影響尿液mAlb含量的因素，這有待進(jìn)一步研究。α1-MG和β2-MG總含量在造瘺3個(gè)月后明顯改善，提示腎小管重吸收功能得到了顯著改善。單獨(dú)分析這兩種微球蛋白后發(fā)現(xiàn)，α1-MG的降低更顯著，盡管α1-MG、β2-MG都被腎小管重吸收，但本研究發(fā)現(xiàn)腎小管功能改善后α1-MG重吸收更好。目前對(duì)于腎功能恢復(fù)的評(píng)估哪種蛋白更具有優(yōu)勢(shì)尚無(wú)定論[13,15,16]。Luton等[12]研究認(rèn)為雙側(cè)腎積水胎兒尿液中β2-MG水平升高僅與腎小球數(shù)目減少有關(guān)，但在兒童雙側(cè)腎積水中尚未有相關(guān)研究，因此β2-MG是否在兒童重度腎積水中也存在相關(guān)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。本研究發(fā)現(xiàn)5種蛋白中僅有mAlb和α1-MG 在高低分腎功能組存在差異，預(yù)示這兩種蛋白與DRF可能存在相關(guān)性。既往有研究發(fā)現(xiàn)在輕、中、重度腎積水組中尿液中α1-MG逐步增多，腎盂成形手術(shù)能減少其含量，認(rèn)為α1-MG可以作為隨訪(fǎng)腎功能變化的敏感指標(biāo)[16]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)α1-MG/Cr與DRF存在負(fù)相關(guān)，但是其他指標(biāo)與DRF的相關(guān)系數(shù)不高，故需要進(jìn)一步加大樣本量，深入研究其內(nèi)在關(guān)系。

綜上所述，兒童重度腎積水腎造瘺后腎功能損害越嚴(yán)重，腎小球及腎小管損傷越嚴(yán)重。腎盂造瘺能顯著改善兒童重度腎積水腎功能及腎小球基底膜膜孔構(gòu)型，且腎功能恢復(fù)以腎小管恢復(fù)為主。患腎腎盂尿液α1-MG的測(cè)定可以幫助臨床判斷兒童重度腎積水DRF，評(píng)估腎損傷的程度，并作為臨床評(píng)估腎功能的一項(xiàng)簡(jiǎn)易指標(biāo)。