宋彩虹

腦卒中及動(dòng)脈血栓栓塞是房顫常見的并發(fā)癥,尤其腦卒中是房顫最常見且致死致殘率均很高的并發(fā)癥［1］。房顫發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加［2］,我國(guó)正逐漸步入人口老齡化,房顫患者在逐年增加,故栓塞發(fā)病率也在逐年升高。臨床大量研究證實(shí),抗凝治療可顯著降低腦卒中及血栓栓塞的發(fā)生［3,4］,是預(yù)防房顫患者卒中的基石。華法林是早期臨床常用的證據(jù)較充分的口服抗凝藥,在預(yù)防卒中發(fā)生中發(fā)揮著重要作用［5］,但因其劑量個(gè)體化差異較大、治療窗窄,需頻繁監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT-INR),且臨床醫(yī)師對(duì)其INR 不穩(wěn)定性導(dǎo)致的出血情況過度擔(dān)心,使其臨床應(yīng)用明顯受限。達(dá)比加群酯是新型口服抗凝藥物,使用方便,不需頻繁采血監(jiān)測(cè),受到更多醫(yī)師的推崇。本文回顧性分析了低劑量達(dá)比加群酯與華法林在非瓣膜性房顫患者預(yù)防栓塞事件的臨床效果和安全性,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年2 月～2019 年8 月在本院接受治療的90 例非瓣膜性房顫患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)最新的房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2 分且無抗凝禁忌證的非瓣膜性房顫患者,房顫抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)(HAS-BLED)評(píng)分<3 分；②患者僅服用1 種指定抗凝藥物,且至少服用3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙、近期活動(dòng)性出血、血小板減少癥、既往腦出血、腦動(dòng)脈畸形、出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者；②有中重度二尖瓣狹窄、人工瓣膜置換術(shù)后、二尖瓣修復(fù)術(shù)后；③半年內(nèi)發(fā)生過嚴(yán)重的致殘性卒中；④有嚴(yán)重肝、肺疾病及晚期腫瘤患者,嚴(yán)重腎功能不全、肌酐清除率 (CCr)<30 ml/min。根據(jù)使用抗凝藥物不同將患者分為對(duì)照組和觀察組,各45 例。觀察組男28 例,女17 例；平均年齡(68.7±2.3)歲。華法林組男 30 例,女 15 例；平均年齡(69.5±2.5)歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組采用華法林(芬蘭奧利安 Orion Corporation)治療,華法林鈉片起始劑量為3 mg,每日16 時(shí)服用1 次,用藥3 d 后檢測(cè)PT-INR,隨后每3～5 天監(jiān)測(cè)1 次,INR 目標(biāo)值定為2.0～3.0,達(dá)到目標(biāo)值后每周檢測(cè)1 次INR,3 次達(dá)標(biāo)后改為每月監(jiān)測(cè)1 次。觀察組采用低劑量達(dá)比加群酯(商品名：泰畢全,上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)治療,達(dá)比加群酯膠囊110 mg/次,2 次/d 口服,早晚餐時(shí)服用。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①栓塞事件發(fā)生率,包括腦栓塞(缺血性腦卒中)和體循環(huán)(四肢動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈)栓塞事件。②出血事件發(fā)生率,出血事件包括嚴(yán)重出血和一般出血。嚴(yán)重出血：顱內(nèi)出血及消化道大出血；一般出血：牙齦滲血、鼻出血、皮膚和結(jié)膜出血、黑便、血尿。③不良反應(yīng)發(fā)生率,包括消化道癥狀(腹痛、腹脹、消化不良)和皮疹。隨訪期為6 個(gè)月,當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重出血事件時(shí)隨時(shí)終止。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者栓塞事件發(fā)生率比較 兩組總栓塞率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者出血事件發(fā)生率比較 兩組總出血率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組嚴(yán)重出血率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者栓塞事件發(fā)生率比較［n(%)］

表2 兩組患者出血事件發(fā)生率比較［n(%)］

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組發(fā)生消化道癥狀10 例(22.22%)、皮疹3 例(6.67%)；對(duì)照組發(fā)生消化道癥狀8 例(17.77%),對(duì)照組皮疹5 例(11.11%)；兩組消化道癥狀及皮疹發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.28、0.55,P>0.05)。

3 討論

非風(fēng)濕性瓣膜性房顫占房顫患者絕大部分,房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)是無房顫患者的5 倍［6］,其在缺血性腦卒中所占的比例為 15%～33%［7］,房顫導(dǎo)致的卒中致死率及致殘更高［8,9］,抗凝治療是降低房顫導(dǎo)致的動(dòng)脈栓塞尤其是腦栓塞的最有效方法。我國(guó)房顫發(fā)生率較高,有效的抗凝治療顯得尤為重要。2013 年以前華法林為我國(guó)主要的口服抗凝藥物,其抗凝治療的效果和安全性取決于抗凝治療的強(qiáng)度和穩(wěn)定性［10］。臨床研究證實(shí),該藥抗凝強(qiáng)度為INR 2.0～3.0 時(shí),在不增加明顯出血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)可有效預(yù)防腦卒中事件,因其抗凝作用易受多種食物和藥物的影響,在用藥時(shí)需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能及INR,導(dǎo)致其使用率低,因懼怕其劑量大導(dǎo)致嚴(yán)重出血而危及生命,故口服該藥劑量偏小導(dǎo)致其抗凝強(qiáng)度不足,使我國(guó)房顫患者的卒中控制率差。達(dá)比加群酯是首個(gè)被批準(zhǔn)上市用于房顫卒中預(yù)防的新型口服抗凝藥物(NOAC),其療效或安全性優(yōu)于華法林,于2010～2011 年在歐美、2013 年在我國(guó)獲批用于預(yù)防成人非瓣膜性房顫患者的卒中。該藥分子結(jié)構(gòu)上有1 個(gè)親脂性側(cè)鏈,故口服后迅速在胃和小腸吸收,經(jīng)非特異性酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物-達(dá)比加群,達(dá)比加群為直接凝血酶抑制劑,以濃度依賴方式特異性阻斷游離型及結(jié)合型凝血酶Ⅱa 因子活性,阻斷了凝血瀑布的最后步驟［4］。該藥不通過細(xì)胞色素P450 代謝,也不抑制細(xì)胞色素P450 同工酶活性［11］,故藥物相互作用較少,且吸收迅速,2 h 內(nèi)達(dá)最大血藥濃度,無需常規(guī)監(jiān)測(cè)［4］,對(duì)非瓣膜性房顫患者抗凝療效已得到RE-LY(達(dá)比加群酯Pradaxa 長(zhǎng)期抗凝治療的隨機(jī)評(píng)價(jià))臨床研究證實(shí)［12,13］。本研究結(jié)果顯示,兩組總栓塞率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此說明低劑量(110 mg)達(dá)比加群酯在全身栓塞事件的預(yù)防作用優(yōu)于或等同于華法林。兩組總出血率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組嚴(yán)重出血率4.44%低于對(duì)照組的17.78%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組消化道癥狀及皮疹發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此說明達(dá)比加群酯安全性更高。

綜上所述,低劑量達(dá)比加群酯與傳統(tǒng)抗凝劑華法林對(duì)非瓣膜性房顫患者預(yù)防栓塞事件效果相當(dāng),但低劑量達(dá)比加群酯嚴(yán)重出血率較低,其安全性好,使用方便,藥物及食物相互作用少,可在臨床推廣使用。