·張曉剛（常州市第三人民醫(yī)院 肝病科34病區(qū)）

去年5月我科曾接收一位42歲的女性患者，在某院血液科診斷為“免疫性血小板減少癥”，予口服強的松片（60mg/日逐步降至10mg/日）治療，治療六周后出現(xiàn)乏力、惡心、納減，尿黃如濃茶并迅速進展為全身皮膚黃染，入院后診斷為慢性乙型肝炎急性發(fā)作、慢加急性肝功能衰竭，予抗病毒、保肝、對癥、支持、防治感染治療，四天后血氨升高，肝性腦病迅速加重至肝昏迷并出現(xiàn)上消化道大出血等并發(fā)癥，治療無效去世。追溯病史，患者既往無明確的HBV感染史，否認(rèn)乙肝家族史，在激素治療之前，外院常規(guī)檢查肝功能正常，乙肝五項為小三陽，未查HBV DNA，未予預(yù)防性抗HBV治療。

這個因“經(jīng)常發(fā)現(xiàn)皮膚瘀點瘀斑”在血液科就診的中年婦女，因免疫抑制治療導(dǎo)致HBV再激活，進而發(fā)展成為“慢加急性肝功能衰竭”，生命終止于肝病科，令人扼腕嘆息。類似的嚴(yán)重肝病發(fā)作在肝病科并不罕見，有的肝病患者因“乳腺癌術(shù)后化療”，來自于乳腺外科；有的因“淋巴瘤化療”，來自于血液科；有的因“類風(fēng)濕病免疫治療”來自于風(fēng)濕免疫科；有的因“腎移植后免疫抑制”，來自于腎臟移植科...所有這些病人都有二個共同的特征：一是既往存在HBV感染，二是免疫狀態(tài)改變導(dǎo)致HBV再激活。

一、HBV再激活的定義

HBV感染的自然病程由病毒復(fù)制與宿主免疫應(yīng)答之間的相互作用所決定?！霸偌せ睢币馕吨捎诿庖郀顟B(tài)的改變，HBV從“潛伏感染”狀態(tài)進入活躍復(fù)制狀態(tài)；也可以理解為HBV從低水平復(fù)制變?yōu)楦咚綇?fù)制。2013年美國肝病研究學(xué)會將HBV再激活定義為：1.HBV DNA在基線基礎(chǔ)上升高＞100IU/ml；基線未檢測到HBV DNA的情況下出現(xiàn)HBV DNA＞100 IU/ml；無基線數(shù)據(jù)情況下檢測到HBV DNA＞ 1.0E+06 IU/ml。2.乙肝表面抗原（HBsAg）陰性者轉(zhuǎn)變?yōu)殛栃?；在HBsAg（－）且HBV DNA低于檢測下限的患者中再次檢測到HBV DNA。且需要排除巨細胞病毒、EB病毒、HAV、HCV等二重感染。

目前的研究認(rèn)為：慢性乙型肝炎即使達到臨床功能性治愈，乙肝病毒仍不能被徹底清除。當(dāng)患者因其它疾病使用化療藥物、免疫抑制劑及生物制劑，相關(guān)免疫反應(yīng)被抑制，導(dǎo)致HBV再激活，輕者可僅表現(xiàn)為無癥狀的ALT 升高，部分病人可自發(fā)緩解；重者可出現(xiàn)黃疽、腹水、凝血異常及腦病等肝衰竭征象，如不及時給予有效治療病死率很高。具有發(fā)病急驟、不易控制、死亡率高及預(yù)后較差等特點，臨床上對此類患者需要特別關(guān)注。

二、導(dǎo)致HBV再激活的易發(fā)因素

首先是病毒學(xué)因素。治療前HBV DNA水平HBsAg狀態(tài)是HBV再激活非常重要的因素，病毒載量越高，發(fā)生再激活的風(fēng)險越大。HBsAg陽性者再激活的發(fā)生率約為24%～53%；而HBsAg陰性、抗HBc陽性和(或)抗HBs陽性患者化療后再激活率只有1%～2.7%。

其次是藥物因素。大多數(shù)免疫抑制劑和化療藥物都有促使HBV再激活的可能。在傳統(tǒng)的細胞毒性化療藥物中，環(huán)磷酰胺、長春新堿和蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療容易導(dǎo)致已有HBV感染的淋巴瘤患者體內(nèi)的HBV再激活。含糖皮質(zhì)激素化療組的HBV再激活率為73%，明顯高于不含糖皮質(zhì)激素化療組(38%)?？笴D20單克隆抗體(如利妥昔單抗)，無論是單藥應(yīng)用還是聯(lián)合使用，其HBV再激活發(fā)生率要高出對照組3.65倍。

第三是器官及組織移植：在HBsAg（+）的接受腎移植的患者中，HBV再激活率高達50%～90%。在造血干細胞移植中，HBV再激活及血清學(xué)轉(zhuǎn)換相當(dāng)常見，造血干細胞移植前的免疫清除和移植后受體的免疫抑制治療是主要原因。

三、HBV再激活的預(yù)防

1.強化各科室醫(yī)生對此類特殊人群的認(rèn)知水平

慢性乙型肝炎患者經(jīng)常合并結(jié)締組織病、腫瘤、腎病、器官移植等多學(xué)科疾病，在接受免疫抑制劑治療或化學(xué)治療后出現(xiàn)的HBV再激活已經(jīng)成為一個臨床常見問題，特別是對于HBsAg陰性、HBcAb陽性患者，部分非傳染科醫(yī)師認(rèn)為其并非慢性HBV攜帶狀態(tài)，在治療前并沒有預(yù)防性的抗病毒治療，從而導(dǎo)致HBV再激活的發(fā)生率很高，嚴(yán)重影響患者的治療和預(yù)后，這種情況需要各個專業(yè)之間的相互協(xié)作并建立經(jīng)常性的溝通與合作機制。

2.對目標(biāo)人群進行危險度分層和風(fēng)險評估。

高危因素（HBV再激活率＞10%）：HBcAb陽性患者使用中等以上劑量的糖皮質(zhì)激素超過4周，或使用B細胞單克隆抗體、蒽環(huán)類衍生物；

中危因素（HBV再激活率1%～10%）：HBsAgHBcAb雙陽性患者使用小劑量糖皮質(zhì)激素超過4周，或使用抗TNFα、細胞因子單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑、蒽環(huán)類衍生物；

低危因素（HBV再激活率1%～10%）：HBcAb陽性患者使用糖皮質(zhì)激素≤1周，或使用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、關(guān)節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療。

3.規(guī)范篩查，早期識別高危人群，在激活之前進行預(yù)防

中國《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年）建議：對于所有因其他疾病而接受化療或免疫抑制治療的患者，在起始治療前均應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc 和HBV DNA，在開始免疫抑制治療和化療前一周開始應(yīng)用抗病毒治療，優(yōu)先選用ETV 或TDF。對HBsAg 陰性、抗-HBc 陽性者，若使用B 細胞單克隆抗體等，可考慮預(yù)防性使用抗病毒藥物。

2013年發(fā)布的《淋巴瘤免疫化療HBV再激活預(yù)防和治療中國專家共識 》指出：HBsAg陰性、抗HBc陽性的淋巴瘤患者在接受含糖皮質(zhì)激 素和（或 ）利妥昔單抗以及蒽環(huán)類再激活高風(fēng)險的化療藥物時，需要預(yù)防抗病毒治療，并持續(xù)監(jiān)測乙肝血清免疫學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA 和肝功能?；熀停ɑ颍┘に刂委熎陂g每個月行HBV DNA定量檢測，治療結(jié)束后還需密切隨訪，每3 個月復(fù)查HBV DNA了解復(fù)制情況。

多項報道已表明，有HBV再激活風(fēng)險的患者進行預(yù)防性抗病毒治療能夠獲益。目前推薦第二代核苷（酸）類藥物恩替卡韋和替諾福韋酯作為預(yù)防性治療的選擇，核苷（酸）類似物維持治療的最佳時間尚無肯定結(jié)論。有研究認(rèn)為應(yīng)至少在治療結(jié)束后6個月，基線期高病毒載量及應(yīng)用利妥昔單抗的患者（考慮到B細胞功能恢復(fù)的滯后性），應(yīng)適當(dāng)延長至12個月。

四、展望

目前，根據(jù)現(xiàn)有文獻和指南，腫瘤化療或免疫抑制治療患者的H BV再激活防治已有了較清晰的思路和對策，但詳細的用藥指導(dǎo)、藥物的啟停時機、風(fēng)險分層等仍缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要更多大樣本的前瞻性研究。為應(yīng)對這一跨專業(yè)問題的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，相關(guān)專業(yè)醫(yī)生與傳染科或肝病科醫(yī)生之間應(yīng)該建立經(jīng)常性的溝通與合作機制，以便為這類患者提供更系統(tǒng)、更全面的診斷和治療。