許文婧，王佩，馬玥詩，高麗萍

0 引言

漿母細(xì)胞淋巴瘤（plasmablastic lymphoma,PBL）是一種臨床罕見的惡性腫瘤，其形態(tài)學(xué)和免疫表型特征與侵襲性大B細(xì)胞淋巴瘤和漿細(xì)胞腫瘤較為相似。漿母細(xì)胞淋巴瘤最初報(bào)道見于1997年，大部分是HIV感染的患者，發(fā)病部位在口腔，而后越來越多的臨床研究報(bào)道其與免疫功能抑制有關(guān)，2016年WHO將其歸為人類免疫功能缺陷相關(guān)淋巴瘤[1]。該疾病容易與其他淋巴瘤如漿母細(xì)胞樣漿細(xì)胞瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤等混淆，惡性程度較高，復(fù)發(fā)率高，多數(shù)預(yù)后不良。目前HIV陰性的漿母細(xì)胞淋巴瘤的報(bào)道也越來越多，但大部分為個(gè)案報(bào)道或小樣本分析。本研究搜集1997年1月1日—2020年3月30日在線數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)以及本院符合病理診斷的病例，篩選出臨床特征、分子病理、治療以及預(yù)后相對(duì)完整的病案進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期加深對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索及病例收集

使用關(guān)鍵詞“漿母細(xì)胞淋巴瘤”，檢索1997年1月1日至2020年3月30日中國知網(wǎng)、萬方及維普在線數(shù)據(jù)庫，檢索到統(tǒng)計(jì)源及以上級(jí)別雜志收錄的文獻(xiàn)40篇；同時(shí)收集本院2010年1月1日—2020年3月30日間符合病理診斷的HIV陰性的漿母細(xì)胞淋巴瘤患者104例。最終入組60例，其中本院患者3例，文獻(xiàn)檢索57例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確的患者年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、發(fā)病癥狀、起病部位、Ann Arbor分期；（2）有IPI評(píng)分或通過病例描述可以進(jìn)行IPI評(píng)分；（3）有明確的病理和分子病理資料；（4）有明確的治療方案、各線化療的周期數(shù)、對(duì)治療的反應(yīng)；（5）死亡患者有明確的OS，生存患者有明確的隨訪總時(shí)間。如果以上有任何一項(xiàng)缺乏或描述不清，則不能納入分析。

1.2 研究方法

提取并記錄每位患者信息：診斷年齡、性別、既往病史、受累部位、Ann Arbor分期、EB病毒（EBV）檢測、人類8型皰疹病毒（HHV-8）檢測、分子病理特征、治療方案、療效、隨訪時(shí)間、存活時(shí)間等。療效定義：治療后的療效基于以增強(qiáng)CT或PET/CT為主體的影像學(xué)檢查，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）?？傮w生存時(shí)間（overall survival,OS）定義為確診至死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.3 分組

根據(jù)臨床特征，將患者按年齡分為高年齡組（≥70歲）和非高齡組（＜70歲）；按發(fā)病部位分為單一發(fā)病組（結(jié)內(nèi)發(fā)病或結(jié)外發(fā)?。┖蛷?fù)合發(fā)病組（結(jié)內(nèi)外均有）；按非霍奇金淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)IPI評(píng)分分為低-中低危組（評(píng)分0～2分）和中高-高危組（3～5分）；按Ann Arbor分期分為早中期（Ⅰ～Ⅱ期）和中晚期（Ⅲ～Ⅳ期）。按初次治療反應(yīng)分為CR組和非CR組（含PR、SD、PD）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Logistic回歸分析評(píng)估臨床特征、治療方案對(duì)治療初次效果的影響。Kaplan-Meier法評(píng)估臨床特征對(duì)生存的影響。Cox回歸分析評(píng)估臨床特征與生存的關(guān)系。使用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

60例漿母細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床特征，見表1。患者一般在中老年（40～70歲）發(fā)病，中位年齡54.5歲。發(fā)病部位涉及淋巴結(jié)、鼻腔、口腔、縱隔、腹部、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等臟器及系統(tǒng)，甚至原發(fā)在心臟、子宮、橫紋肌、關(guān)節(jié)腔等部位。發(fā)病時(shí)分期一般較晚（早中期35%，中晚期65%）。有免疫抑制的患者11例，其中包括：長期使用糖皮質(zhì)激素、既往腫瘤、使用免疫抑制劑、實(shí)驗(yàn)室檢查評(píng)價(jià)（如淋巴細(xì)胞流式細(xì)胞術(shù)等）的免疫衰退等。17例患者（28.3%）具有合并癥：包括乙肝、高血壓、糖尿病、慢阻肺等，其中乙肝6例（10%）。

2.2 病理學(xué)特征

PBL表現(xiàn)為具有免疫母細(xì)胞外觀的大細(xì)胞，具有豐富的細(xì)胞質(zhì)，中央橢圓核，具有突出的核仁。Ki-67多呈現(xiàn)高表達(dá)：其中80%～100% 41例（68.3%），60%～79% 12例（20%），50%及以下7例（11.7%）。通過免疫組織化學(xué)、EB病毒編碼小RNA（EBV-encoded small RNA，EBER）和皰疹病毒（HHV-8）原位雜交檢測，結(jié)果顯示：常見的陽性指標(biāo)為CD138、CD38和MUM-1，此外還有VSC38C、EMA、κ和λ在檢測中也有較高的陽性率。常見的陰性指標(biāo)為CD20、PAX-5、CD3、CD30、CD56和bcl-6，此外CK、LCA、ALK、bcl-2、CD45和CD10在檢測中陰性率較高。而CD79a陽性率及陰性率幾乎相當(dāng)，HHV-8僅2例為陰性，EBER陽性12例，見表2。

表1 HIV陰性漿母細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of HIV-negative plasmablastic lymphoma (PBL) patients

表2 HIV陰性漿母細(xì)胞淋巴瘤患者的分子病理特征Table 2 Molecular pathological characteristics of HIV-negative PBL patients

2.3 治療方案及預(yù)后

大部分患者接受以化療為主的綜合治療，患者治療策略、方案以及初次治療的反應(yīng)、OS等情況，見表3。但患者間的OS差異較大，多數(shù)OS在1年內(nèi)，其中23例OS≤6月，14例6～12月，17例＞12～24月，2例＞24～36月，僅1例＞36～48月，僅2例＞48～60月，1例≥60月，說明患者整體預(yù)后較差。

2.4 臨床特征、治療與預(yù)后的關(guān)系

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，是否有免疫抑制和IPI評(píng)分的危險(xiǎn)級(jí)別與初始治療效果是否能達(dá)到CR有密切關(guān)系（P＜0.05），見表4?？紤]無免疫抑制因素和IPI為0～2分的患者初始治療的效果可能較好。

Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，Ann Arbor分期早晚（P=0.000）、IPI評(píng)分的危險(xiǎn)級(jí)別（P=0.000）、是否有B癥狀（P=0.022）、初次治療是否能達(dá)到CR（P=0.000）都與生存密切相關(guān)。見圖1。

進(jìn)一步Cox回歸分析結(jié)果顯示，發(fā)現(xiàn)Ann Arbor分期早晚與IPI評(píng)分的危險(xiǎn)級(jí)別是患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.05），見表5。病理分子指標(biāo)與初始治療反應(yīng)及預(yù)后無相關(guān)性，而化療方案類型、是否接受手術(shù)、放療、靶向、免疫治療或骨髓移植以及經(jīng)歷化療的線數(shù)與預(yù)后也無明顯的相關(guān)性（P＞0.05）。另僅接受中醫(yī)保守治療的兩例患者OS分別為5月和4.9月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于平均OS（13.48月）以及中位OS（9.5月）。

3 討論

HIV陰性的PBL常被認(rèn)為是各種原因引起免疫缺陷，常見的發(fā)病因素有醫(yī)源性免疫抑制如器官移植、淋巴增生、自身免疫紊亂或年齡相關(guān)免疫抑制等[2]。本研究發(fā)現(xiàn)HIV陰性的漿母細(xì)胞淋巴瘤可能發(fā)生在任何年齡段，年齡分布主要集中在中老年，青年及少年較為少見，中位年齡54.5歲，70歲及以上的患者占入組患者的1/3，考慮年齡相關(guān)的免疫衰退與發(fā)病可能有相關(guān)性，但在統(tǒng)計(jì)分析中沒有發(fā)現(xiàn)年齡和預(yù)后有明顯相關(guān)。本研究中男性發(fā)病率（68.3%）較高，可能與先天免疫功能不足有關(guān)[3]。該病發(fā)病部位多，從淋巴結(jié)到肌肉，甚至脊髓腔和心臟都有報(bào)道，結(jié)外起病超過一半，結(jié)內(nèi)外同時(shí)起病也有28.3%。部分起病具有高度隱匿性，因此在診斷的時(shí)候，分期往往較晚，本研究中Ⅲ～Ⅳ期患者有65%，而且B癥狀患者有41.6%（相較國外報(bào)道25%[2]稍高），但是骨髓受侵相對(duì)較少，僅有5例。

圖1 Kaplan-Meier法分析患者的總生存與Ann Arbor分期、IPI、B癥狀及對(duì)治療的初始反應(yīng)的相關(guān)性Figure 1 Kaplan-Meier analysis of correlation of overall survival with stage,IPI,B symtoms and initial response to treatment

表3 HIV陰性漿母細(xì)胞淋巴瘤患者的治療策略、治療反應(yīng)及預(yù)后 (N=60)Table 3 Treatment strategies,response and prognosis of HIV-negative PBL patients (N=60)

漿母細(xì)胞淋巴瘤的病理生理學(xué)尚不完全清楚，但已知漿母細(xì)胞是起源細(xì)胞，它是一種活化的B細(xì)胞，經(jīng)歷了體細(xì)胞高突變和類別轉(zhuǎn)換重組，并處于正在成為漿細(xì)胞的過程[4]。目前漿母細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病誘因尚不明確，可能與EBV病毒、人類8型皰疹病毒等感染有關(guān)[2]，也有研究認(rèn)為可能與乙肝病毒的感染相關(guān)[5]。本研究發(fā)現(xiàn)EBER表達(dá)12例，乙肝感染者6例，提示這些感染與PBL發(fā)病可能有一定相關(guān)性，僅兩例做了HHV-8檢測且全部為陰性，國外也有學(xué)者認(rèn)為HHV-8與PBL發(fā)病關(guān)系較小[6]。在分子機(jī)制上，目前發(fā)現(xiàn)MYC致癌基因的變異與PBL密切相關(guān)，最常見的改變是MYC與IG的易位以及MYC的擴(kuò)增和過表達(dá)；此外還有PRDM1的突變以及Blimp1蛋白表達(dá)的缺失，這些改變與MYC的過表達(dá)有關(guān)，此外p53腫瘤抑制分子的表達(dá)降低也與本病有關(guān)[7]。漿母細(xì)胞性淋巴瘤的免疫表型與漿細(xì)胞腫瘤的免疫表型相似，CD79a、MUM-1、BLIMP-1、CD38和CD138呈陽性，MYC表達(dá)為50%；CD19、CD20和PAX-5呈陰性；CD45、CD2或CD4可能成弱陽性或表達(dá)。Ki-67增殖指數(shù)通常較高，本研究有68.3%的Ki-67≥80%，提示其生長迅速、惡性程度高。與EVB病毒相關(guān)或與皰疹病毒相關(guān)的漿母細(xì)胞淋巴瘤可檢測到EBER和HHV-8[8]。本研究的PBL免疫表型狀態(tài)基本和既往文獻(xiàn)報(bào)道相似。

HIV陰性的PBL比HIV陽性的PBL預(yù)后更差，中位OS為9月，2年OS僅10%[9]。目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，臨床采用聯(lián)合化療為主的綜合治療模式。本研究發(fā)現(xiàn)目前臨床最為常用的是以CHOP為基礎(chǔ)的方案，與國外報(bào)道[10]一致，但有文獻(xiàn)指出考慮到PBL較高的惡性程度，CHOP方案可能強(qiáng)度偏弱，建議使用強(qiáng)度更高的方案，如EPOCH、CODOX-M/IVAC交替使用、hyper-CVAD等[2]，也有部分學(xué)者認(rèn)為硼替佐米[11]以及GRMOX方案[12]有較好的療效。還有學(xué)者報(bào)道了CD20+的復(fù)發(fā)的PBL患者在接受利妥昔單抗和地塞米松的非細(xì)胞毒性治療后達(dá)到較好的效果，提示CD20+的PBL可能對(duì)利妥昔單抗治療有效，但是PBL細(xì)胞中CD20+比例較少，可能限制其在PBL治療中的應(yīng)用[13]。本研究中，CD20+的8例患者中2例使用了利妥昔單抗，OS分別為5月（死于化療后肺部感染）、18月，另1例使用利妥昔單抗的為CD20不明的狀態(tài)，OS為10月；而有6例CD20+的患者未使用該藥，OS差異巨大，為0.4～52月，平均18.6月，未發(fā)現(xiàn)使用利妥昔單抗與PBL患者生存獲益有顯著關(guān)系；因?yàn)榭紤]納入例數(shù)據(jù)過少，混雜因素較多，這一結(jié)論仍需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析和評(píng)估。

目前較新的治療還包括靶向、免疫、自體干細(xì)胞移植等手段。有學(xué)者提出Brentuximab vedotin是靶向CD30陽性細(xì)胞的抗體-藥物偶聯(lián)物，通常用于治療霍奇金淋巴瘤和間變性大T細(xì)胞淋巴瘤，也有報(bào)道CD30陽性PBL患者使用該藥進(jìn)行后線治療，很快出現(xiàn)明顯的治療反應(yīng)[14]，但也有報(bào)道表示該藥使食管-隆突區(qū)域浸潤的腫瘤快速退縮，反而導(dǎo)致了患者食管氣管瘺并且死亡[15]。另有報(bào)道抗IL-6治療可能是依賴IL-6類型的PBL的潛在靶點(diǎn)[16]，在HIV陰性的HHV-8相關(guān)的多中心Castleman病中發(fā)生的漿母細(xì)胞性微淋巴瘤，在不表達(dá)EBV蛋白或CD30的患者中顯示出對(duì)Siltuximab（一種抗IL6抗體）較為明顯的臨床反應(yīng)[17]。來那度胺是一種免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，廣泛用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，可能與抑制NF-κB途徑有關(guān)，而該途徑在PBL的活化中起到重要作用。已有個(gè)案報(bào)道兩例難治性PBL在使用來那度胺后獲得快速而短暫的反應(yīng)，其中一例患者在與CHOP聯(lián)合使用后達(dá)到CR[18]。還有研究認(rèn)為有22.5%的PBL病例表達(dá)程序性死亡受體1（PD-1），不論EBV陽性或陰性，PBL均可高表達(dá)PD-1和其配體PDL-1；免疫療法可能在經(jīng)過分子病理指標(biāo)篩選的PBL患者中取得療效[19]。有學(xué)者認(rèn)為自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）聯(lián)合增強(qiáng)誘導(dǎo)化療對(duì)于HIV陰性且化療敏感的PBL患者而言是一個(gè)很好的選擇，現(xiàn)也證明其對(duì)HIV陽性患者同樣有效[20]；而在本研究中，4例化療后PR患者以及1例CR患者接受了自體干細(xì)胞移植或微基因移植，PR患者的OS分別為7、10、18和36月，CR患者OS為24月，相較于整體OS有獲益趨勢(shì)（雖然未作出顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），因此考慮自體干細(xì)胞移植在患者化療CR或顯著PR后是一種可選方案[21]。而放療、手術(shù)或CAR-T治療，目前僅見于極少數(shù)個(gè)案報(bào)道，本研究中接受過放療的5例患者的OS為4～36月，平均為16.66月，中位為12.3月。而8例患者接受過手術(shù)，1例Ⅳ期患者接受局部手術(shù)后僅1.5月死亡，另1例8.4月后死亡，1例Ⅲ期患者術(shù)后3月死亡，剩余5例早中期接受手術(shù)患者的OS為12～61.9月，平均OS為33.18月，中位OS為23月，推測手術(shù)效果與臨床分期相關(guān)，分期早預(yù)后較好。另有1例CAR-T的患者OS為18月。這部分治療的相關(guān)數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)報(bào)道較少，因此以上方法建議根據(jù)患者具體情況選擇使用。

表4 HIV陰性PBL患者的臨床特征與初次治療反應(yīng)Table 4 Clinical characteristics and initial treatment response of HIV-negative PBL patients

表5 HIV陰性PBL患者的臨床特征與生存的關(guān)系Table 5 Clinical characteristics and survival of HIV-negative PBL patients

綜上，HIV陰性的漿母細(xì)胞淋巴瘤是較為罕見的疾病，目前臨床報(bào)道非常少，多數(shù)為單例至十來例的報(bào)道，無法進(jìn)行系統(tǒng)的研究。本研究提取了在線數(shù)據(jù)庫所報(bào)道的患者資料，并經(jīng)過信息均一化處理，剔除了信息不全的數(shù)據(jù)，最終獲得60例包括臨床信息、分子病理、治療及隨訪數(shù)據(jù)相對(duì)完整的患者資料，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。研究初步總結(jié)了HIV陰性的PBL的臨床特征：多發(fā)生在中老年患者，男女性比例約為2:1，診斷時(shí)大部分患者Ann Arbor分期偏晚，而腫瘤Ki-67多為高表達(dá)；治療目前以聯(lián)合化療為主，部分患者接受了手術(shù)、放療、靶向治療、細(xì)胞免疫治療、骨髓或微基因移植治療，但治療反應(yīng)和OS的異質(zhì)性較大，多數(shù)預(yù)后不良。同時(shí)logistic分析指出無免疫抑制和較低的IPI評(píng)分（0～2分）與初始治療效果能否達(dá)到CR有密切關(guān)系，以上類型患者可能對(duì)初始治療的效果較好。Kaplan-Meier分析提示較早的Ann Arbor分期（Ⅰ～Ⅱ期）、較低的IPI評(píng)分（0～2分）、無B癥狀、初次治療達(dá)到CR都與OS密切相關(guān)。Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)了Ann Arbor分期早晚以及IPI高低是顯著的獨(dú)立預(yù)后因素。由此可見早發(fā)現(xiàn)、早治療是該疾病治療的關(guān)鍵；而化療藥物的方案、與否與靶向治療、免疫治療、手術(shù)、放療聯(lián)用，并不是影響結(jié)局的絕對(duì)重要因素，但是單純保守治療的患者預(yù)后更差，提示對(duì)于這類疾病，僅觀察或支持治療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足的。本研究的不足之處在于納入的資料仍相對(duì)較少，而且為回顧性研究。目前因?yàn)樵摪l(fā)病率極低，暫時(shí)無法進(jìn)行前瞻性研究，未來希望通過國家罕見病數(shù)據(jù)庫的建立，募集全國范圍更多的病例，規(guī)范這類罕見疾病的診斷治療策略，從而明顯改善患者預(yù)后。