朱迪，張羽珊，鄭守娟，王霞

0 引言

室管膜瘤是一組起源于腦室或脊髓中央管室管膜細(xì)胞的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，多見于兒童及青少年，約占兒童顱內(nèi)腫瘤的10%，是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的第三大腫瘤[1]。文獻(xiàn)報(bào)道該病5年總生存率為50%～81%，無進(jìn)展生存率為23%～69%，幸存者通常會(huì)經(jīng)歷多次腫瘤演進(jìn)，并因高頻的手術(shù)及放化療而導(dǎo)致生活質(zhì)量降低[1-3]。即使初診時(shí)進(jìn)行了腫瘤切除和放射治療，仍有40%～50%的小兒患者會(huì)復(fù)發(fā)。兒童青少年室管膜瘤的復(fù)發(fā)多在原發(fā)部位，復(fù)發(fā)的患者預(yù)后較差，死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)90%[4-5]?；颊叩念A(yù)后常與發(fā)病年齡、腫瘤原發(fā)部位、手術(shù)方式等因素密切相關(guān)。因兒童青少年室管膜瘤的稀有性，該類研究人群少，統(tǒng)計(jì)功效低，患者的預(yù)后預(yù)測(cè)研究常具有挑戰(zhàn)性。以往兒童青少年室管膜瘤的研究基本局限于小樣本或單一機(jī)構(gòu)的臨床數(shù)據(jù)，大型長期隨訪研究十分稀缺，針對(duì)兒童青少年群體的室管膜瘤預(yù)后預(yù)測(cè)模型也較為罕見[4,6]。為提供可靠的預(yù)后生存評(píng)估，本文采用一項(xiàng)大型人群代表性癌癥研究SEER數(shù)據(jù)庫，建立并驗(yàn)證0～19歲兒童青少年人群的室管膜瘤預(yù)后預(yù)測(cè)模型。納入較全面的社會(huì)人口學(xué)、臨床和腫瘤相關(guān)變量并細(xì)化分類年齡組，個(gè)體化預(yù)測(cè)患者生存率，為臨床治療決策和臨床研究方案的設(shè)計(jì)，提供預(yù)后預(yù)測(cè)指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文數(shù)據(jù)來自美國國立癌癥研究所的“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果（the Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER）數(shù)據(jù)庫”。該庫包含來自美國18個(gè)地理區(qū)域的數(shù)據(jù)，約占美國人口的28%，是現(xiàn)階段北美大型腫瘤數(shù)據(jù)庫之一。SEER數(shù)據(jù)庫已取消患者信息識(shí)別，符合機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)和倫理委員會(huì)要求，信息可公開獲?。╤ttps://seer.cancer.gov/data/options.html）。

1.2 樣本納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)

通過SEER*Stat軟件8.3.8版本獲取1975—2016年臨床病理信息，軟件可通過程序操作自動(dòng)篩選合適的樣本人群。在SEER*Stat中選擇年齡范圍、疾病代碼，排除種族信息為“未知”者后初步得到1 371例。然后通過數(shù)據(jù)清理，剔除缺失放療（20例）、手術(shù)方式（232例）以及擴(kuò)散程度（2例）信息的患者，篩選流程見圖1?？偣? 117例0～19歲患者被納入本研究，其中896例被隨機(jī)分為建模組，其余221例為驗(yàn)證組。

從SEER數(shù)據(jù)庫中獲取性別、種族、診斷年齡、原發(fā)部位、擴(kuò)散程度、組織學(xué)分級(jí)、手術(shù)方式、放化療情況、登記地點(diǎn)和生存時(shí)間等信息。因室管膜瘤的病理形態(tài)高度變異，無法用特定指標(biāo)表現(xiàn)[7]。SEER數(shù)據(jù)庫中對(duì)于腫瘤組織學(xué)的分類為：高分化，Ⅰ級(jí)（well differentiated,Grade Ⅰ）；中度分化，Ⅱ級(jí)（moderately differentiated,Grade Ⅱ）；分化不良，Ⅲ級(jí)（poorly differentiated,Grade Ⅲ）；間變性，Ⅳ級(jí)（undifferentiated/anaplastic,Grade Ⅳ）以及分化情況不明（Unknown）。根據(jù)國際疾病分類（The International Classification of Diseases for Oncology,Third Edition,ICD-0-3）組織學(xué)代碼9391、9392、9393和9394（室管膜瘤、間變性室管膜瘤、乳頭型室管膜瘤和黏液乳頭狀室管膜瘤）作為病例納入標(biāo)準(zhǔn)，臨床死亡為研究結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較兩組的社會(huì)人口學(xué)和臨床特征差異。Kaplan-Meier生存曲線比較入組患者不同年齡組總生存期。單變量和多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型確定潛在的預(yù)測(cè)因素，基于生存分析結(jié)果構(gòu)建Nomogram模型并驗(yàn)證，預(yù)測(cè)5年和10年總生存率。通過一致性指數(shù)（C-index），受試者工作特征曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）值來評(píng)估列線圖的辨別能力。C指數(shù)越高，預(yù)測(cè)價(jià)值越高。應(yīng)用校準(zhǔn)曲線以獲取列線圖預(yù)測(cè)的總體生存率與實(shí)際結(jié)果之間的一致性。對(duì)這些分析進(jìn)行Bootstrap重復(fù)抽樣（自抽樣1 000次）。此外，通過決策曲線分析（DCA）評(píng)價(jià)列線圖模型的臨床實(shí)用性。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SEER*Stat軟件，R（version 4.0.2）和Stata/SE 15.0（Stata Corporation,College Station,TX,USA），本研究采用雙側(cè)檢驗(yàn)法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 樣本篩選流程圖Figure 1 Flow diagram of sample selection

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理學(xué)特征

建模組和驗(yàn)證組患者的社會(huì)人口學(xué)及臨床病理基本特征見表1。建模組患者的隨訪時(shí)間為0～493月，中位隨訪時(shí)間為60月。兩組預(yù)測(cè)變量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（均P＞0.05）。不同年齡組總生存期Kaplan-Meier生存曲線比較見圖2（P＜0.001）。

2.2 兒童青少年室管膜瘤影響因素的單因素和多因素分析

單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果見表2，診斷年齡、性別、種族、原發(fā)部位、組織學(xué)分級(jí)、手術(shù)方式和登記地點(diǎn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原發(fā)部位為脊髓的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)為顱內(nèi)原發(fā)患者的0.284倍，部分切除術(shù)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為全切術(shù)患者的3.291倍。黑種人相對(duì)于白種人預(yù)后較差（HR=1.539,95%CI:0.896～2.644），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；API人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)為白種人的2.186倍。與≤1歲患者相比，其他年齡組患者的預(yù)后良好。我們納入登記地點(diǎn)以減少SEER數(shù)據(jù)庫中因缺乏經(jīng)濟(jì)因素而造成的影響，結(jié)果表明登記地點(diǎn)Southeast的死亡風(fēng)險(xiǎn)是Northeast的2.196倍。

2.3 兒童青少年室管膜瘤風(fēng)險(xiǎn)列線圖的建立和評(píng)價(jià)

根據(jù)多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型篩選出的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后變量建立兒童青少年室管膜瘤風(fēng)險(xiǎn)列線圖，包括診斷年齡、性別、種族、原發(fā)部位、組織學(xué)分級(jí)、手術(shù)方式和登記地點(diǎn)，根據(jù)每一項(xiàng)預(yù)后影響因素向上投映到分?jǐn)?shù)尺上，再將各項(xiàng)分值相加對(duì)應(yīng)到總分尺，從總分尺向下投射即可得出患者5年或10年的總生存率，見圖3。

驗(yàn)證結(jié)果顯示，建模組的C指數(shù)為0.713（95%CI:0.680～0.747），驗(yàn)證組C指數(shù)為0.734（95%CI:0.681～0.787），認(rèn)為模型區(qū)分能力尚可。建模組和驗(yàn)證組Nomogram預(yù)測(cè)模型5年、10年的曲線下面積（AUC）分別為0.741、0.722和0.703、0.687，認(rèn)為模型準(zhǔn)確性尚可，見圖4。建模組和驗(yàn)證組的校準(zhǔn)曲線顯示Nomogram模型與理想模型一致性尚可，見圖5。決策曲線分析顯示在建模組和驗(yàn)證組中，風(fēng)險(xiǎn)閾值為0.20～0.40時(shí)，此Nomogram模型對(duì)5年和10年總生存率可表現(xiàn)出最佳凈收益，見圖6。本研究的Nomogram模型在預(yù)測(cè)兒童青少年室管膜瘤患者的短期或長期總生存率方面比預(yù)后因素更好。

表1 建模組和驗(yàn)證組患者臨床病理學(xué)特征Table 1 Clinicopathological characteristics of patients in training and validation sets

圖2 不同年齡組Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier curves of different age groups

圖3 建模組5年和10年總生存率列線圖Figure 3 Nomogram of 5-and 10-year overall survivals of training set

圖4 建模組和驗(yàn)證組5年(A,C)和10年(B,D)總生存率列線圖的ROC曲線Figure 4 ROC curves for predicting 5-(A,C) and 10-year (B,D) overall survivals of the nomogram in training set and validation set

圖5 建模組和驗(yàn)證組5年(A,C)和10年(B,D)總生存率列線圖的校準(zhǔn)曲線Figure 5 Calibration curves for predicting 5-(A,C) and 10-year(B,D) overall survivals of the nomogram in training set and validation set

圖6 建模組和驗(yàn)證組5年(A,C)和10年(B,D)總生存率列線圖的決策分析曲線Figure 6 Decision curve analysis for predicting 5-(A,C) and 10-year(B,D) overall survivals of the Nomogram in training set and validation set

表2 建模組單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果Table 2 Univariate and Multivariate Cox analyses of training set

3 討論

兒童青少年室管膜瘤約占所有兒童腦和脊髓腫瘤的9%，美國每年約有0.29%的兒童青少年確診[8]。根據(jù)細(xì)胞間變程度，世界衛(wèi)生組織（WHO）神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將室管膜瘤分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級(jí)（室管膜下瘤和黏膜乳頭狀室管膜瘤：WHOⅠ級(jí)；室間隔瘤：WHOⅡ級(jí)；RELA融合陽性室間隔膜瘤：WHOⅡ級(jí)或Ⅲ級(jí)；間變性室管膜瘤：WHOⅢ級(jí)）。80%的病例可局部復(fù)發(fā)，3%～9%可轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)且惡性程度增高[9-10]。由于時(shí)間跨度以及腫瘤研究治療的進(jìn)步性，WHO分類系統(tǒng)會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，這會(huì)對(duì)組織學(xué)分級(jí)等記錄的標(biāo)準(zhǔn)性產(chǎn)生影響，因此我們使用了基于SEER的腫瘤組織學(xué)分級(jí)。雖然這種分類方式會(huì)在一定程度上限制此模型的靈活性，但由于研究之間的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)差異以及對(duì)分級(jí)固有的主觀性，在2015年召開的全球室管膜瘤共識(shí)會(huì)議上已經(jīng)達(dá)成了組織學(xué)分級(jí)與結(jié)果之間并沒有一致相關(guān)性的共識(shí)[11-13]。另外，提取數(shù)據(jù)的質(zhì)量取決于數(shù)據(jù)輸入SEER的方式，而其中的組織學(xué)和放射學(xué)結(jié)果尚未得到集中審查，室管膜瘤的分級(jí)可能存在很大差異[14]。

腦腫瘤根據(jù)組織學(xué)進(jìn)行分類，但是腫瘤的位置、擴(kuò)散程度、分子特征、年齡及手術(shù)切除范圍是影響治療和預(yù)后的重要因素[6,15-16]。本研究結(jié)果與其相似。室管膜瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)出雙峰年齡分布，0～4歲時(shí)達(dá)到第一個(gè)峰值，在青少年早期下降，然后在30～50歲時(shí)出現(xiàn)第二個(gè)高峰[17]。本研究結(jié)果顯示，嬰幼兒室管膜瘤患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他年齡組。由于分子生物學(xué)的異質(zhì)性，低齡尤其是不能進(jìn)行全切術(shù)和放射治療的患者中，室管膜瘤的預(yù)后不良[4]。對(duì)于復(fù)發(fā)和低齡不宜放療的患者，目前主要采用化學(xué)療法[16,18]，但化學(xué)療法在實(shí)施部分切除術(shù)和低齡兒童中的作用仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)針對(duì)兒童室管膜瘤的國際隨機(jī)試驗(yàn)SIOP Ependymoma Ⅱ（歐洲）發(fā)現(xiàn)42%的3歲以下兒童采用術(shù)后化療可達(dá)到5年無進(jìn)展生存[19]。但另一項(xiàng)基于9 233例未成年兒童的研究結(jié)果顯示，增加化療劑量并未提高生存率，卻顯著增加了化療不良反應(yīng)發(fā)生率[20]。有研究顯示兒童室管膜瘤的中位復(fù)發(fā)時(shí)間在診斷后2年內(nèi)，因相關(guān)數(shù)據(jù)的缺失，本研究未能納入腫瘤是否復(fù)發(fā)的信息[21]。我們還發(fā)現(xiàn)，API患者相對(duì)白種人患者表現(xiàn)出更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。有研究結(jié)果顯示，API人群的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率與白種人相似[22]。API國外出生人口比例較高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平，醫(yī)療資源獲取率和族裔腫瘤生物學(xué)的差異可能會(huì)導(dǎo)致其生存率遠(yuǎn)低于白種人[23-24]，另外，這些少數(shù)族裔對(duì)于放療等輔助治療的抵觸也可能影響總生存率[25]。我們納入“登記地點(diǎn)”以減少SEER數(shù)據(jù)庫中因缺乏經(jīng)濟(jì)因素而造成的影響，結(jié)果顯示登記地點(diǎn)Southeast的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于Northeast，Southeast為美籍非裔聚集地，而黑種人具有相對(duì)更高的兒童室管膜瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)[26-27]，但我們的分析結(jié)果僅顯示了更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

室管膜瘤的原發(fā)部位和治療方式，尤其是手術(shù)切除方式被認(rèn)為是影響腫瘤預(yù)后的指標(biāo)[2,16]。盡管有研究質(zhì)疑，但手術(shù)全切輔助放療仍是兒童室管膜瘤的首選治療方案[11,28]。部分切除術(shù)后放療患者的總生存率為22%～52%，而全切術(shù)后放療的患者總生存率可達(dá)67%～93%[1]。然而，如今大規(guī)模的基因組學(xué)和表觀基因組學(xué)研究揭示了不同室管膜瘤分子亞組預(yù)后的差異性[29-30]。因此，當(dāng)前和未來應(yīng)全面評(píng)估不斷發(fā)展的分子事件并開發(fā)合理有效的治療靶標(biāo)。良好的預(yù)后評(píng)估對(duì)室管膜瘤患者的治療隨訪及后續(xù)治療均有重要意義。Nomogram圖能夠直觀地顯示個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。本研究利用常見臨床病理變量建立了用于評(píng)估兒童青少年室管膜瘤5年和10年總生存率的預(yù)后模型Nomogram圖，模型一致性和凈受益尚可，對(duì)患者預(yù)后的個(gè)體化的預(yù)估有應(yīng)用價(jià)值。

本研究也具有一定局限性。SEER數(shù)據(jù)庫作為美國主要的腫瘤臨床數(shù)據(jù)庫，涉及人種多樣，但主要為白種人和黑種人，亞洲人種的臨床數(shù)據(jù)記錄較少，除此之外，為減少經(jīng)濟(jì)因素對(duì)腫瘤預(yù)后的影響，利用了地理位置“登記地點(diǎn)”來代替原數(shù)據(jù)庫中缺少的經(jīng)濟(jì)信息，因此該模型更適用于在美國居住的人群。SEER作為一個(gè)回顧性研究，具有無法避免的潛在選擇偏倚，結(jié)果的普及性不理想。數(shù)據(jù)庫中放療和化療信息不完整，也缺少腫瘤復(fù)發(fā)、臨床癥狀、合并癥和神經(jīng)系統(tǒng)狀況的相關(guān)記錄。最后，根據(jù)美國對(duì)兒童青少年室管膜瘤人群的定義，我們納入的研究對(duì)象為19歲以下人群，室管膜瘤低齡化患者預(yù)后差，因此可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，年齡、性別、種族、原發(fā)部位、組織學(xué)分級(jí)、手術(shù)方式及登記地點(diǎn)是兒童青少年室管膜瘤的預(yù)后影響因素，基于這些指標(biāo)建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確性及臨床應(yīng)用性尚可，對(duì)醫(yī)務(wù)工作者在臨床工作中進(jìn)行直觀的、個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)分析具有一定的參考價(jià)值，但本研究樣本資料來源于美國癌癥數(shù)據(jù)庫，而種族易感性和地域差異對(duì)腫瘤發(fā)生率和生存率具有影響，在我國兒童青少年室管膜瘤的指導(dǎo)應(yīng)用中需謹(jǐn)慎。未來仍需要加大兒童室管膜瘤研究工作的投入，建立大樣本、多中心的研究對(duì)預(yù)后治療提供更好的指導(dǎo)。