黃 曉 王少芳 張軍營(yíng)

肺癌是1種高發(fā)病率的惡性腫瘤，多數(shù)患者在確診時(shí)就已經(jīng)是晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)間，因此病死率也極高。肺癌中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占80～85%[1]。受表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因編碼的跨膜糖蛋白存在酪氨酸激酶活性，受信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子調(diào)控，該基因發(fā)生突變會(huì)使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路出現(xiàn)異常持續(xù)激活狀態(tài)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的粘附力和侵襲力，最終導(dǎo)致肺癌的發(fā)生[2-3]。對(duì)于EGFR敏感基因突變型NSCLC，首選EGFR-絡(luò)氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)靶向藥物作為一線治療，能明顯延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期，提高生活質(zhì)量[4-5]。臨床上常使用腫瘤標(biāo)志物用于腫瘤的診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)等，其半衰期普遍較短，能及時(shí)反饋癌細(xì)胞的存活及生長(zhǎng)狀態(tài)[6]。本研究采用EGFR-TKI對(duì)EGFR敏感基因突變型NSCLC患者進(jìn)行治療，并對(duì)治療前后腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平的變化情況進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2017年3月至2019年12月就診于我院的108例EGFR敏感基因突變型NSCLC患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組和治療組。常規(guī)組56例，男性31例、女性25例，年齡37～81歲，平均年齡(57.3±18.6)歲，腺癌55例、鱗癌1例，ⅢA期6例、ⅢB期7例、Ⅳ期43例，Exon-18位點(diǎn)突變2例、Exon-19位點(diǎn)突變24例、Exon-21位點(diǎn)突變30例；治療組52例，男性29例、女性23例，年齡35～80歲，平均年齡(56.7±17.2)歲，腺癌52例、鱗癌0例，ⅢA期6例、ⅢB期6例、Ⅳ期40例，Exon-18位點(diǎn)突變3例、Exon-19位點(diǎn)突變22例、Exon-21位點(diǎn)突變27例。2組患者基本資料經(jīng)分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性?；颊呒凹覍倬浞至私庋芯?jī)?nèi)容并簽署知情同意書，本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的準(zhǔn)許。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[7]，經(jīng)CT、MRI、B超等影像學(xué)和細(xì)胞病理學(xué)等檢查確診為NSCLC；②經(jīng)基因突變?cè)噭┖袡z測(cè)證實(shí)為EGFR基因敏感突變；③年齡大于18歲；④治療前未接受放化療等治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①EGFR基因敏感突變?yōu)殛幮缘腘SCLC患者；②接受過(guò)針對(duì)EGFR的藥物治療的患者；③合并嚴(yán)重心血管、肝、腎等嚴(yán)重疾病者；④合并精神病患者；⑤對(duì)治療中所使用的藥物過(guò)敏者；⑥合并其他惡性腫瘤患者。

1.3 方法

2組患者均在治療前接受常規(guī)檢查，包括血常規(guī)、生化指標(biāo)、EGFR基因檢測(cè)、影像學(xué)檢查等。常規(guī)組患者進(jìn)行基礎(chǔ)化療(吉西他濱+順鉑)，第1～3天，靜脈滴注30 mg/m2順鉑-氯化鈉注射液250 ml；第1天和第8天靜脈滴注鹽酸吉西他濱100 mg/m2+氯化鈉注射液150 ml。1個(gè)療程為21天，治療2個(gè)療程。治療組患者在化療的基礎(chǔ)上接受EGFR-TKI治療，口服吉非替尼250 mg/次，1次/日；或口服厄洛替尼150 mg/次，1次/日；餐前1 h服用。1個(gè)療程為21天，治療2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 在治療后的第2個(gè)月，對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)估。完全緩解(CR)為：經(jīng)影像學(xué)檢查，患者所有目標(biāo)病灶消失，沒(méi)有殘留；部分緩解(PR)為：經(jīng)影像學(xué)檢查，患者目標(biāo)病灶體積縮小≥50%；疾病穩(wěn)定(SD)為：經(jīng)影像學(xué)檢查，患者目標(biāo)病灶體積縮小<50%，或增加<25%；疾病進(jìn)展(PD)：經(jīng)影像學(xué)檢查，患者目標(biāo)病灶體積增大≥25%，甚至出現(xiàn)新病灶?？傆行镃R+PR+SD。

1.4.2 CEA、CA-125和NSE 分別于治療前和治療后抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，離心后分離血清，采用ELISA法檢測(cè)2組患者治療前后的血清CEA、CA-125以及NSE的水平變化。

1.4.3 不良反應(yīng) 對(duì)治療過(guò)程中所產(chǎn)生的不良反應(yīng)如惡心、骨髓移植、低血壓、皮疹、腹瀉以及胃脘部不適等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療組的總有效率為90.38%，顯著高于常規(guī)組的75.00%(χ2=8.263，P=0.004)。見表1。

表1 EGFR-TKI對(duì)EGFR敏感基因突變型NSCLC的療效評(píng)價(jià)(例，%)

2.2 CEA、CA-125和NSE

治療前，2組患者CEA、CA-125和NSE水平無(wú)顯著差別(P>0.05)，經(jīng)治療后，2組各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均顯著降低(P<0.05)，且治療組中CEA、CA-125和NSE水平均顯著低于常規(guī)組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后CEA、CA-125和NSE的水平

2.3 不良反應(yīng)

常規(guī)組和治療組均有惡心、骨髓移植、低血壓、皮疹、腹瀉以及胃脘部不適等不良反應(yīng)情況，常規(guī)組不良反應(yīng)總發(fā)生率為64.29%(36/56)，治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率為69.23%(36/52)，2組比較無(wú)顯著差異(χ2=1.141,P=0.708)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)情況比較(例，%)

3 討論

肺癌的發(fā)生和發(fā)展涉及細(xì)胞衍變復(fù)雜過(guò)程，但患者治療后的5年相對(duì)生存率依舊較低。目前對(duì)于NSCLC的治療手段主要有手術(shù)切除、放化療、靶向藥物治療、激素及免疫抑制劑治療以及營(yíng)養(yǎng)支持治療等[8]。多數(shù)NSCLC患者在診斷時(shí)已處于晚期，失去接受手術(shù)治療的最佳時(shí)期，轉(zhuǎn)而接受放化療，但是治療效果不佳。近年來(lái)與肺癌有關(guān)的常見基因靶點(diǎn)治療已經(jīng)被用于臨床診療，取得了較好療效[9]。

受EGFR基因編碼調(diào)控的跨膜糖蛋白存在酪氨酸激酶活性，為Erb B/HER家族成員，表皮生長(zhǎng)因子受體幾乎存在于所有類型的人體組織細(xì)胞，與其所對(duì)應(yīng)的配體和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α等一起對(duì)細(xì)胞的增殖、分化、存活和遷移等活動(dòng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，同時(shí)在胚胎發(fā)育和受損組織的修復(fù)中也有重要作用[10]。EGFR-TKI目前被推薦為EGFR敏感基因突變型NSCLC的首選治療方式，EGFR-TKI可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制ATP和酪氨酸激酶的磷酸化，對(duì)下游信號(hào)通路進(jìn)行阻斷[11]。本研究對(duì)EGFR-TKI治療EGFR敏感基因突變型NSCLC的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，治療組的總有效率為90.38%，顯著高于常規(guī)組的75.00%(P<0.05)。

CEA是一種大分子酸性糖蛋白，存在于細(xì)胞膜上，可以在微循環(huán)中使腫瘤細(xì)胞集聚，引起腫瘤轉(zhuǎn)移，其對(duì)于各種進(jìn)展期的腺癌有較高的特異性，在多種腫瘤如胃癌、乳腺癌以及肺癌中均呈現(xiàn)出高表達(dá)狀態(tài)，并與患者的生存情況密切相關(guān)。EGFR的蛋白活化能激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，而腫瘤細(xì)胞的增多能引起CEA的表達(dá)進(jìn)一步增加[12]。CA-125是一種腫瘤糖類抗原，正常情況下儲(chǔ)存于細(xì)胞中，健康狀態(tài)下血清中CA-125的濃度很低，而當(dāng)腫瘤浸潤(rùn)時(shí)正常的組織結(jié)構(gòu)破壞，則CA-125釋放入血，研究表明，血清CA-125的水平對(duì)于NSCLC的診斷治療有重要作用[13]。NSE為一種糖酵解酶，存在于神經(jīng)組織以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中，可以作為NSCLC的重要腫瘤標(biāo)志物[14]。

本研究對(duì)2組患者治療前后的血清CEA、CA-125和NSE水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示治療前，2組患者CEA、CA-125和NSE水平無(wú)顯著差別(P>0.05)，經(jīng)過(guò)治療，2組各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均顯著降低(P<0.05)，治療組中CEA、CA-125和NSE水平均顯著低于常規(guī)組(P<0.05)。即EGFR-TKI療法可以通過(guò)降低EGFR敏感基因突變型NSCLC患者血清CEA、CA-125和NSE水平發(fā)揮治療作用。

綜上所述，EGFR-TKI治療EGFR敏感基因突變型NSCLC有較好的臨床療效，能顯著降低患者CEA、CA-125和NSE水平。