劉雅雯 章玲玲 李 凌 涂海燕

宮頸癌位居女性惡性生殖系統(tǒng)腫瘤首位[1]，絕大多數(shù)宮頸癌患者初診時(shí)既為晚期，且50%的患者同時(shí)伴有盆腔或(和)腹膜后的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]。研究表明淋，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較未轉(zhuǎn)移的患者，5年的總生存率降低40%～70%[3]。對(duì)于局部晚期的宮頸癌，NCCN指南推薦同步放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療手段[4]并推薦外照射劑量為45～50 Gy[5]，對(duì)于較大腫瘤或不可切除淋巴結(jié)者予以加量10～15 Gy[6]。然而具體的加量方式尚無(wú)明確推薦。本研究旨在明確淋巴結(jié)≥2 cm的局部晚期宮頸癌患者接受IMRT時(shí)的最佳加量方式，以指導(dǎo)臨床，改善該部分患者的生存及生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為隨機(jī)對(duì)照研究。隨機(jī)入組153例經(jīng)病理確診為宮頸癌；FIGO分期為ⅡB～ⅣA期，影像學(xué)確診盆、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且直徑≥2 cm；患者隨機(jī)接受同步加量放療(n=77)及后程縮野加量放療(n=76)。同步組:中位年齡46歲(20～73歲)，鱗癌68例，腺癌7例，其他病理類型1例。2 cm≤淋巴結(jié)直徑<3 cm、3 cm≤淋巴結(jié)直徑<4 cm、≥4 cm分別為56例、14例、7例。后程縮野加量組:中位年齡48歲(22～78歲)，病理類型為鱗癌、腺癌及其他病理類型的患者分別為71例、3例及2例。宮頸2 cm≤淋巴結(jié)直徑<3 cm、3 cm≤淋巴結(jié)直徑<4 cm、≥4 cm分別為60例、12例、4例。兩組基線特征均衡，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2 方法

患者行CT掃描范圍從胸10椎體上緣，下界至外陰口,掃描層厚度為5 mm。參考2011年美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)關(guān)于根治性宮頸癌靶區(qū)勾畫(huà)共識(shí)勾畫(huà)[7]。GTV為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)：上述細(xì)胞、病理及影像學(xué)檢查判定的陽(yáng)性淋巴結(jié)；CTV為亞臨床區(qū)域?yàn)?。?jì)劃靶區(qū)(PTV-G)為GTV外放5 mm；PTV為CTV外放6 mm。入選患者隨機(jī)分為后程縮野加量調(diào)強(qiáng)放療組及同步加量調(diào)強(qiáng)放療組。后程縮野加量組：首次給予PTV：45 Gy/1.8 Gy/25 f，完成25次照射后行二次CT定位，再次勾畫(huà)靶區(qū)，僅勾畫(huà)淋巴結(jié)及鄰近危及器官并予以GTV加量14.4 Gy/8 f。同步加量組：PTV予以45 Gy/11.8 Gy/25 f，GTV同步加量至60 Gy/2.4 Gy/25 f。兩組患者完成外照射后均行二維腔內(nèi)后裝治療，總放射治療劑量為A點(diǎn)劑量不低于85 Gy。兩組患者均接受以順鉑為基礎(chǔ)的同步化療，每周40 mg/m2。

1.3 療效評(píng)估

靶區(qū)95%的體積達(dá)到處方劑量及各正常器官受量在限量范圍內(nèi)以評(píng)估計(jì)劃；根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[8]來(lái)評(píng)價(jià)療效；RTOG/EORTC近期及晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)。采用Kaplan Meier方法計(jì)算生存率。以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)估

中位隨訪26個(gè)月，后程縮野加量組患者完成一段照射后評(píng)估療效，結(jié)果顯示：7例患者達(dá)到CR；51例患者達(dá)到PR；18例患者SD；無(wú)1例患者出現(xiàn)了PD，總有效率為76.3%，其中CR率為9.2%，PR率為67.1%。兩組近期療效評(píng)估結(jié)果詳見(jiàn)表1；遠(yuǎn)期療效結(jié)果詳見(jiàn)表2。放療結(jié)束1年后療效評(píng)估詳見(jiàn)表3。

表1 兩組患者的近期療效評(píng)估(例，%)

表2 兩組患者的遠(yuǎn)期療效評(píng)估(例，%)

表3 兩組患者放療結(jié)束后一年療效評(píng)估(例，%)

2.2 復(fù)發(fā)模式

截止研究終點(diǎn)時(shí)，同步加量組10例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為13%，其中野內(nèi)復(fù)發(fā)5例(6.5%)，野外復(fù)發(fā)5例(6.5%)，后程加量組共12例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為15.8%，其中野內(nèi)復(fù)發(fā)5例(6.6%),7例(9.2%)患者出現(xiàn)野外復(fù)發(fā)，主要的復(fù)發(fā)部位為骨轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移1例，縱膈、鎖骨上及腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移各1例，腹壁轉(zhuǎn)移1例。兩組相較，復(fù)發(fā)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.3 放射性反應(yīng)的發(fā)生率

兩組患者均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的近期及遠(yuǎn)期放射性不良反應(yīng)。兩組患者的近期不良反應(yīng)相較，放射性腸炎、放射性胃炎、放射性膀胱炎的發(fā)生率，同步加量放療組均高于后程縮野加量組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。兩組的遠(yuǎn)期放射性不良反應(yīng)中，放射性腸炎、放射性膀胱炎的發(fā)生率，同步加量放療組均高于后程縮野加量組(P<0.05)，詳見(jiàn)表5。

表4 兩組近期放射性反應(yīng)比較(例，%)

表5 兩組遠(yuǎn)期放射性反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌最重要的轉(zhuǎn)移方式和不良預(yù)后因素之一[10]。傳統(tǒng)二維放療條件下的加量對(duì)盆腹腔的毒性過(guò)大，使得陽(yáng)性淋巴結(jié)加量困難。IMRT的開(kāi)展實(shí)現(xiàn)了在同一射野內(nèi)對(duì)高危區(qū)和低危區(qū)不同分割劑量的放療方式，使高危靶區(qū)與低危靶區(qū)同步完成治療[11]。

對(duì)于局部晚期伴較大或不可切除的腫瘤，NCCN指南推薦對(duì)其進(jìn)行加量，但并未明確其加量的方式。因此如何在治療中優(yōu)化治療效果降低不良反應(yīng)成為挑戰(zhàn)。既往許多研究者也開(kāi)展了相關(guān)的研究來(lái)探索究竟何種加量方式更具優(yōu)勢(shì)。2016年Christine等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)的研究，10例患者分別接受同期加量調(diào)強(qiáng)放療(SIB IMRT；n=4)及序貫加量調(diào)強(qiáng)放療(mIMRT；n=6)，結(jié)果表明SIB 組不僅降低了計(jì)劃靶區(qū)的高劑量區(qū)還降低了正常器官的高劑量區(qū)，療效及安全性均優(yōu)于序貫組。無(wú)獨(dú)有偶，國(guó)內(nèi)孫等[13]進(jìn)行的研究，將同步加量(SIB IMRT；n=54)與后程加量(LCB IMRT；n=57)進(jìn)行了比較，結(jié)果也提示同步加量組與序貫加量組相較，無(wú)論是療效還是不良反應(yīng)的發(fā)生率都取得了更好的結(jié)果。然而本研究卻得到了與上述研究不同的結(jié)果，這可能歸咎于以下幾個(gè)原因：第一，既往的研究中納入的病例數(shù)較少；第二，本研究中納入的研究對(duì)象均為伴淋巴結(jié)直徑≥2 cm的患者，該部分患者往往腫瘤負(fù)荷大，其位置鄰近正常組織，但在既往的研究中，淋巴結(jié)大小及具體位置不詳(是否離正常器官較近)；第三，既往的研究可能忽略了宮頸癌為放療敏感性的腫瘤，往往一定劑量的照射后，淋巴結(jié)可能明顯縮小甚至消退，未進(jìn)行第二階段的定位，并不能實(shí)時(shí)的反應(yīng)病灶的變化，這可能加大了放療靶區(qū)的照射范圍，使正常組織受到不必要的照射。本研究對(duì)該部分患者進(jìn)行后程縮野加量，首次予以大野45 Gy，正常組織完全能耐受，而且能有效的降低脫靶的概率，完成首次照射后進(jìn)行再次定位，依據(jù)放射生物學(xué)的特性，縮小靶區(qū)的范圍，更精準(zhǔn)的勾畫(huà)靶區(qū)，大大的降低正常組織的照射范圍。

綜上所述，對(duì)于淋巴結(jié)直徑≥2 cm的晚期宮頸癌患者，后程縮野加量放療較同步加量放療，療效無(wú)差異，但放射性不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，或可成為改善該部分難治性患者的預(yù)后及生存質(zhì)量的治療策略。