楊月，楊軍平，王守俊

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.內(nèi)分泌科；b.放療科，河南 鄭州 450052)

甲狀旁腺癌(parathyroid carcinoma，PC)是一種罕見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，占所有癌癥的0.005%，總體年發(fā)病率每百萬(wàn)人口不到1例[1-2]。有文獻(xiàn)報(bào)道近年來(lái)PC的發(fā)病率明顯增高，在20世紀(jì)末的10 a間增長(zhǎng)了60%，由3.58/10 000 000增加到5.73/10 000 000[2]。PC起病隱匿，常與良性甲狀旁腺腺瘤(parathyroid adenoma，PA)難以區(qū)分，臨床上PC的誤診、誤治時(shí)常發(fā)生，往往只能依靠組織病理學(xué)活檢確診，但是病理學(xué)活檢在區(qū)分良、惡性病灶上存在一定的難度，也會(huì)給患者帶來(lái)身體上的創(chuàng)傷以及經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)[3-6]。PC主要臨床表現(xiàn)為中至重度高鈣血癥、腎結(jié)石、骨質(zhì)疏松、便秘、腹痛、消化性潰瘍和胰腺炎等[7-9]。有研究表明大部分PC患者會(huì)出現(xiàn)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，如高甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)血癥和高鈣血癥等，難以控制的高鈣血癥可能是PC患者預(yù)后差的重要原因之一[5，10-11]。PC發(fā)病率極低，其絕大部分相關(guān)研究是病例個(gè)案報(bào)道或小樣本病例對(duì)照分析，PC臨床特征及預(yù)后影響因素仍不明確，需進(jìn)一步深入探討[3，5-6]。本文通過(guò)收集32例PC患者和90例PA患者的臨床資料，分析PC的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素，可為臨床診治提供思路，減少誤診誤治的發(fā)生，達(dá)到改善PC患者預(yù)后的目的。

1 資料與方法

1.1 收集PC及PA患者的臨床資料選取2013年7月至2020年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的32例PC患者作為觀察組，即PC組，選取同時(shí)期收治的90例PA患者作為對(duì)照組，即PA組。臨床資料包括性別、年齡、病灶位置、病灶最大徑和血鈣、血磷、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清PTH水平、病灶Ki-67指數(shù)、疾病進(jìn)展及死亡情況。PC組納入標(biāo)準(zhǔn)為既往無(wú)頸部手術(shù)史，在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院行手術(shù)治療并且符合以下任一項(xiàng)即可納入本研究：(1)顯微鏡下所見(jiàn)被膜及周圍組織受侵犯并且組織病理有細(xì)胞呈小梁狀排列、厚的纖維小梁、核分裂像、被膜或者血管侵犯、和/或者淋巴結(jié)侵犯等發(fā)現(xiàn)；(2)局部侵犯性腫瘤；(3)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)最初診斷為良性，隨訪過(guò)程中出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或者淋巴結(jié)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。PC組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)明確病理診斷或者雖有病理診斷但不符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)既往有嚴(yán)重的心腦血管疾病及經(jīng)治療控制不佳的免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等重大軀體疾病。PA組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理組織學(xué)確診為PA；(2)首診為甲狀旁腺疾病，既往無(wú)頸部手術(shù)史。PA組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有嚴(yán)重的心腦血管疾病及經(jīng)治療控制不佳的免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等重大軀體疾??；(2)腎衰竭引發(fā)的繼發(fā)性甲狀旁腺增生；(3)家族性甲狀旁腺腺瘤；(4)隨訪失訪。本文采用了Shaha等人提出的TNM分期[12]。評(píng)價(jià)預(yù)后指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(從確診后到出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間)和總生存時(shí)間(從確診后開(kāi)始到因任何原因死亡的時(shí)間)。對(duì)患者采用信件、門診復(fù)查及電話等方式進(jìn)行隨訪，隨訪日期截至2020年8月，隨訪內(nèi)容包括患者生存情況以及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等相關(guān)臨床資料。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用卡方檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料的組間差異，計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)M(P25，P75)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier方法繪制32例PC患者的生存曲線。采用單因素Cox回歸模型分析年齡、性別、腫瘤大小、局部嚴(yán)重侵犯(侵犯中央?yún)^(qū)的氣管、食管等)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，血磷、血清ALP水平及病灶Ki-67指數(shù)等因素對(duì)PC患者預(yù)后的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PC組的臨床特征在32例PC患者中，男13例，女19例，年齡17～77歲，平均48歲。所有PC患者均無(wú)甲狀旁腺癌家族史，其中22例(68.75%)PC患者的病灶大于或等于3 cm；21例(65.63%)PC患者血鈣水平高于3.00 mmol·L-1；17例(53.13%)PC患者血清ALP大于285 U·L-1；25例(78.13%)PC患者血清PTH水平超過(guò)正常上限3～10倍及以上，PTH正常范圍為15～65 pg·L-1；24例(75.00%)PC患者Ki-67指數(shù)大于或等于5%。

2.2 PC組與PA組臨床特征的比較PC組病灶最大徑、血鈣、血清ALP、血清PTH水平及Ki-67指數(shù)均高于PA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組在性別、年齡、病灶位置、血磷方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 甲狀旁腺癌組和甲狀旁腺瘤組臨床特征的比較

2.3 32例PC患者的預(yù)后情況32例PC患者的中位隨訪時(shí)間為32.5個(gè)月，在隨訪期間，7例發(fā)生疾病進(jìn)展，4例死亡；其5 a的PFS率為62.60%，5 a OS率為83.30%。見(jiàn)圖1及圖2。

圖1 PC組的無(wú)進(jìn)展生存率

圖2 PC組的總生存率

2.4 影響PC患者預(yù)后的因素PC患者若處于T4期，其疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)T1～T3期增高7.292倍(HR=7.292，95% CI：1.613～32.963，P=0.003)，死亡風(fēng)險(xiǎn)增高12.596倍(HR=12.596，95% CI：1.302～122.832，P=0.005)。見(jiàn)表2、表3、圖3及圖4。PC患者若處于M1期，其疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)M0期增高4.921倍(HR=4.921，95% CI：1.060～22.846，P=0.026 ，死亡風(fēng)險(xiǎn)增高9.398倍(HR=9.398，95% CI：0.971～90.972，P=0.019 。見(jiàn)表2、表3、圖5及圖6。

表2 甲狀旁腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的單因素COX分析

表3 甲狀旁腺癌患者的總生存時(shí)間的單因素COX分析

圖3 T4期對(duì)甲狀旁腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存率的影響

圖4 T4期對(duì)甲狀旁腺癌患者的總生存率的影響

圖5 M1期對(duì)甲狀旁腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存率的影響

圖6 M1期對(duì)甲狀旁腺癌患者的總生存率的影響

3 討論

PC是一種罕見(jiàn)的腫瘤，起病隱匿，診斷困難，誤診誤治時(shí)有發(fā)生[3，5-6]。病灶處浸潤(rùn)性生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移是診斷PC最可靠的證據(jù)，臨床常依靠組織病理學(xué)活檢確診，該診斷方法特異性高，但敏感性低，故在病理學(xué)上區(qū)分PC和PA困難重重，特別是病灶處未見(jiàn)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的情況，50%的PC患者在病理診斷為良性后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[3，12]。因而，比較PC與PA的臨床特征可為臨床診療提供思路，減少誤診的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，與PA患者比較，PC患者的病灶最大徑較大，血清PTH、Ca、ALP的水平較高，病灶Ki-67指數(shù)較高。因此當(dāng)患者病灶較大，血鈣、ALP、PTH等水平升高及Ki-67高表達(dá)時(shí)，需警惕PC可能。此研究結(jié)論與很多相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[7，12-14]一致。Shulte等學(xué)者認(rèn)為，相對(duì)PA來(lái)說(shuō)，PC患者的腫塊更大(77.6%～80% PC患者腫塊大于3 cm)且血鈣更高(85.3% PC患者的血鈣高于3 mmol·L-1)，當(dāng)患者腫塊小于3 cm同時(shí)血鈣又低于3 mmol·L-1時(shí)可排除99.8%的PC[3]。Bae等學(xué)者發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺的腫塊大小與血清ALP水平可以作為協(xié)助臨床診斷PC的重要指標(biāo)[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道PC患者的血清PTH水平通常超過(guò)正常上限3～10倍，而PA患者的PTH僅輕度升高[13]；有研究報(bào)道顯示血清PTH水平高于正常上限10倍或以上，可以預(yù)測(cè)84%的PC[14]。

Ki-67是一種與細(xì)胞增殖相關(guān)的核蛋白，與核糖體RNA轉(zhuǎn)錄相關(guān)。除G0期外，在細(xì)胞周期的G1，S，G2和M期均有表達(dá)。Ki-67指數(shù)常用于惡性腫瘤病理診斷或預(yù)后的評(píng)判[15-16]。本研究32例PC患者中，24例Ki-67>5%，15例Ki-67>10%，與PA相比，PC具有更高的增殖活性。有文獻(xiàn)報(bào)道在甲狀旁腺腫瘤中，Ki-67>5%提示PC可能(敏感性10%～80%，準(zhǔn)確性95%以上)，但在具體應(yīng)用時(shí)仍需要結(jié)合其他指標(biāo)綜合判斷[16-17]。

PC首選手術(shù)治療，但若腫瘤局部嚴(yán)重侵犯，與氣管、食管肌層等組織粘連，往往很難完整地切除腫瘤病灶，術(shù)后易復(fù)發(fā)[5，18]。國(guó)內(nèi)外大量研究表明手術(shù)能否完整切除腫瘤病灶是影響PC預(yù)后的關(guān)鍵因素之一[3，5]。本研究也發(fā)現(xiàn)腫瘤局部嚴(yán)重侵犯患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間縮短，是影響PC預(yù)后的危險(xiǎn)因素。因而，只有早期發(fā)現(xiàn)腫瘤并在初次手術(shù)時(shí)根治性切除病灶才能使患者預(yù)后得到改善[3，6，19]。

雖有小樣本病例對(duì)照分析對(duì)影響PC的預(yù)后相關(guān)因素的探討，但未形成定論[14，20-27]。部分學(xué)者認(rèn)為性別、病灶大小、手術(shù)切緣陽(yáng)性、淋巴結(jié)陽(yáng)性以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)示預(yù)后不良[20-23]。另有學(xué)者認(rèn)為性別、腫瘤大小、淋巴結(jié)陽(yáng)性與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性[14，24-27]。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤局部嚴(yán)重侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響PC患者預(yù)后的重要因素，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及高Ki-67表達(dá)水平等因素與患者的預(yù)后存在正相關(guān)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量小有關(guān)，因此仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，深入探討影響PC預(yù)后的相關(guān)因素。

綜上，當(dāng)患者甲狀旁腺區(qū)的病灶較大，血鈣、血清ALP、血清PTH等水平升高及Ki-67指數(shù)較高時(shí)，需警惕PC可能。腫瘤局部嚴(yán)重侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的甲狀旁腺癌患者預(yù)后較差，此結(jié)論仍需大樣本量臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。