艾美玲，王國棟，李琴，范國榮，徐超，康雷

1.江西省婦幼保健院，江西 南昌 330008；2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院，上海 201620

進(jìn)展性腦卒中是指急性缺血性腦卒中發(fā)生6 h 至1 周內(nèi)經(jīng)積極臨床治療后，神經(jīng)功能缺損呈進(jìn)行性加重或階梯性加重的一種臨床表現(xiàn)，起病急、進(jìn)展快，嚴(yán)重可危及患者生命，是導(dǎo)致腦梗死死亡率增高的主要原因之一［1］。目前，進(jìn)展性卒中的指南推薦為早期行靜脈溶栓、血管內(nèi)取栓治療，藥物治療有抗血小板和抗凝治療，但國內(nèi)外尚無統(tǒng)一藥物治療方案。本研究通過臨床藥師對1 例進(jìn)展性卒中患者的抗栓藥物治療、藥物選擇等進(jìn)行分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以期為該類患者開展規(guī)范的臨床藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例概況

女，52 歲，因“突發(fā)言語不利9 d”收入院。入院9 d 前，患者突然出現(xiàn)言語不利，不能表達(dá)，但能理解他人語言，第一次就診于上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院急診科，考慮為腦梗死，隨即開始雙抗治療（阿司匹林腸溶片100 mg，1 次/d，硫酸氫氯吡格雷片75 mg，1 次/d）；入院7 d 前，患者言語不利加重，查頭顱血管MRI 示：左側(cè)額葉深部急性梗死灶，左側(cè)頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段信號較弱，左側(cè)大腦中動脈主干及分支血管閉塞。為進(jìn)一步治療，以“腦梗死”收入院，既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病等慢性病史，否認(rèn)吸煙、飲酒史。入院查體：神志清楚，運(yùn)動性失語，右側(cè)輕度面舌癱，右上肢肌力5（-），右側(cè)掌頜反射（+），NIHSS 評分1 分。根據(jù)陽性體征、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查，診斷為急性腦梗死。

2 診療經(jīng)過

入院后完善相關(guān)檢查，生化、血脂、凝血功能以及肝腎功能等均未見明顯異常，繼續(xù)予阿司匹林腸溶片100 mg/次，1 次/d，氯吡格雷片75 mg/次，1 次/d 抗血小板治療，同時予他汀類穩(wěn)定斑塊。入院第5 d，患者口齒不清較前加重，右側(cè)鼻唇溝稍淺，伸舌右偏，不完全性運(yùn)動性失語，四肢肌力5級。結(jié)合相關(guān)輔助檢查結(jié)果（表1），考慮腦梗死，左側(cè)頸內(nèi)動脈重度狹窄累及左側(cè)大腦中動脈。行氯吡格雷基因檢測，結(jié)果為慢代謝型，停用氯吡格雷，加用那屈肝素鈣抗凝、羥乙基淀粉擴(kuò)容，囑平臥多飲水，防止低灌注。

入院第6 d，患者家屬訴口腔少量滲血一次。顱腦幕上灌注示：左側(cè)大腦半球血流灌注延遲、流速減慢，提示側(cè)支循環(huán)。鑒于抗凝聯(lián)合抗血小板治療，存在較高出血風(fēng)險，予注射用奧美拉唑鈉（40 mg/次，靜脈滴注，1 次/d）保護(hù)胃黏膜，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，加強(qiáng)對患者出血情況的監(jiān)測。入院第10 d，患者11時左右訴頭痛，伴有非噴射性嘔吐胃內(nèi)容物數(shù)次，血壓139/82 mm Hg。復(fù)查頭顱CT，排除顱內(nèi)出血?？紤]為補(bǔ)液擴(kuò)容所致的高血壓腦病，停用羥乙基淀粉，加用甲氧氯普胺注射液止吐，頭痛較前緩解。

入院第15 d，無不適主訴，DSA 示左側(cè)頸內(nèi)動脈起始端重度狹窄、C1 血管纖細(xì)、左側(cè)大腦中動脈閉塞、左側(cè)大腦前動脈閉塞，病因考慮血管發(fā)育不良。腦梗死診斷明確，責(zé)任血管為左側(cè)頸內(nèi)動脈病變累及左側(cè)大腦中動脈，左側(cè)皮層側(cè)支循環(huán)形成慢性代償在先，急性閉塞后失代償出現(xiàn)癥狀，發(fā)病機(jī)制考慮低灌注。入院第16 d，患者無明顯不適，右側(cè)輕度面舌癱，言語不利好轉(zhuǎn)，四肢肌力5 級，予達(dá)比加群酯膠囊（110 mg/次，1 次/d）聯(lián)合阿司匹林腸溶片（100 mg/次，1 次/d）抗栓治療，給予出院。

三個月后，門診復(fù)查，患者無明顯不適，停用達(dá)比加群酯，繼續(xù)予阿司匹林腸溶片100 mg/次，1次/d 單抗治療；一年后電話隨訪，患者無明顯不適，未再出現(xiàn)梗死。

表1 入院第5天輔助檢查報告

3 討論

3.1 初始雙抗治療方案分析

患者首次發(fā)病13 h 后就診于院急診，考慮為“腦梗死”。NIHSS 評分1 分，ABCD2 評分為3 分（言語障礙不伴肢體無力1 分，癥狀持續(xù)時間≥60 min為2 分），初步判定為輕型卒中、復(fù)發(fā)風(fēng)險低危，超過溶栓窗，故未予溶栓。依據(jù)指南［2-3］，對于未接受靜脈溶栓治療的輕型卒中患者，發(fā)病24 h 內(nèi)應(yīng)盡早啟動雙重抗血小板治療并維持21 d。PIONT研究表明［4］，缺血性卒中發(fā)病12 h 內(nèi)使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷并維持90 d，能顯著降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險，但同時增加出血風(fēng)險。為評估卒中患者抗血小板藥物治療的出血風(fēng)險，采用歐洲學(xué)者Hilkens 等提出S2TOP-BLEED 量表［5］，該患者的評分為6 分（雙抗5 分，亞裔1 分），屬于出血風(fēng)險低危（0～10 分）。故該患者快速啟用雙抗治療，以降低患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，藥師認(rèn)為合理。

3.2 進(jìn)展期抗凝聯(lián)合抗血小板治療分析

患者在規(guī)律服用阿司匹林腸溶片和氯吡格雷片治療期間復(fù)發(fā)卒中，為排除患者存在氯吡格雷抵抗，藥師建議行氯吡格雷基因多態(tài)性檢測，醫(yī)師予以采納。結(jié)果提示患者為攜帶2 個CYP2C19 功能缺失等位基因的慢代謝型，推薦劑量的氯吡格雷（75 mg/次，1 次/d）所生成的活性代謝產(chǎn)物減少，對血小板活性的作用減弱，達(dá)不到有效劑量。臨床藥師建議停用氯吡格雷，改為西洛他唑聯(lián)合阿司匹林雙抗治療。西洛他唑與阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)用（年化率2.2%）的用藥方案在降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于單用阿司匹林或氯吡格雷（年化率4.5%）［6］。故醫(yī)師同意停用氯吡格雷，但考慮該患者卒中復(fù)發(fā)機(jī)制復(fù)雜，建議抗凝聯(lián)合抗血小板治療。

醫(yī)師根據(jù)影像學(xué)檢查考慮卒中復(fù)發(fā)的原因有以下兩點(diǎn)：（1）新生白色血栓導(dǎo)致新發(fā)梗塞或原位梗塞進(jìn)展；（2）低灌注加速微循環(huán)形成紅色血栓，導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)失代償。臨床藥師查閱有關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)同Caplan LR 提出的理論［7］，頸部和顱內(nèi)動脈管腔的狹窄及內(nèi)膜和內(nèi)皮的異常激發(fā)血栓形成，新發(fā)血栓引起栓塞，同時血管的狹窄引起低灌注，使血流量減少、血流紊亂，進(jìn)一步促使白色血栓和紅色血栓的形成。該患者存在左側(cè)頸內(nèi)動脈和大腦中動脈串聯(lián)病變，其導(dǎo)致語言不利進(jìn)行性加重的原因?yàn)榛旌蠙C(jī)制，即同時存在白色血栓和紅色血栓的形成，從而表現(xiàn)為進(jìn)展性卒中。在進(jìn)展性卒中的治療中，低分子肝素因具有安全性高、抗凝活性及生物利用度高的特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用［8］；此外，動脈閉塞急性期患者應(yīng)盡早使用肝素或低分子肝素抗凝治療［9］。隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［10-12］，對于非心源性卒中患者，抗凝治療雖然會增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險，但在降低缺血性腦卒中風(fēng)險方面的獲益較抗血小板治療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合以上研究及該患者的發(fā)病機(jī)制，醫(yī)師與藥師提出給予那屈肝素鈣注射液（0.4 mL 皮下注射，2 次/d）聯(lián)合阿司匹林腸溶片（100 mg/次，1 次/d）抗栓治療，停用氯吡格雷，其余方案不變，加強(qiáng)對患者凝血功能及出血情況監(jiān)測，如牙齦出血、鼻出血以及黑便等，避免顱內(nèi)出血等大出血事件的發(fā)生。

3.3 口服抗凝藥物的選擇

該患者使用那屈肝素聯(lián)合阿司匹林治療后癥狀改善，出現(xiàn)一次口腔少量滲血，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明抗凝聯(lián)合抗血小板治療方案對其安全有效，但出血風(fēng)險增加，需慎重選用抗凝藥物并予適宜劑量。有研究提出，達(dá)比加群酯、利伐沙班等非維生素K 拮抗劑（NOAC）與華法林相比具有較低的顱內(nèi)出血風(fēng)險，NOAC 療效與安全性更佳，且更為便捷［13］。目前，對于卒中患者如何選用各NOACs 尚缺乏相關(guān)研究，但有小規(guī)模研究證實(shí)，達(dá)比加群酯治療急性缺血性卒中30 d 內(nèi)無患者出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血［14］。達(dá)比加群酯清除迅速，單劑量給藥12 h降低至最大血藥濃度的25%以下，重復(fù)給藥2～3 d可達(dá)穩(wěn)態(tài)，無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)。綜合臨床證據(jù)、用藥依從性和出血風(fēng)險等因素，建議患者予達(dá)比加群酯膠囊（110 mg/次，1 次/d）聯(lián)合阿司匹林腸溶片（100 mg/次，1 次/d）口服抗栓。

3.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)與宣教

患者出院時給予主要包括從飲食生活、用藥及安全監(jiān)護(hù)的指導(dǎo)。（1）注意休息，避免過度勞累，避免外傷。（2）健康飲食：合理飲食，切勿暴飲暴食，低脂飲食，禁飲酒。（3）告知患者阿司匹林腸溶片宜空腹服用，不可掰開服用以免增加胃腸道刺激性。（4）達(dá)比加群酯膠囊以溫水整粒吞服，不要咀嚼，破壞或者打開膠囊；餐時或餐后服用均可，如漏服本品，在距離下次用藥時間＞6 h，可補(bǔ)服；如距離下次用藥＜6 h，則不再補(bǔ)服，切勿為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量。（5）每月定期復(fù)查肝腎功能及血小板功能。（6）用藥期間囑患者注意有無出血和栓塞傾向，出血癥狀如：黑便、牙齦出血、皮膚紫斑等，嚴(yán)重出血警告有嚴(yán)重和長期的頭痛，胃痛、腹部疼痛、嘔血等；嚴(yán)重的缺血警告癥狀有：肢體麻木、言語不利加重等，如出現(xiàn)以上癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。

4 結(jié)論

進(jìn)展性缺血性卒中通常是多因素和機(jī)制共同作用的結(jié)果，頸動脈狹窄、梗死最大直徑等均為進(jìn)展性卒中的獨(dú)立危險因素［15］。這類患者病情錯綜復(fù)雜，對于該類患者，在溶栓時間窗內(nèi)符合溶栓適應(yīng)證的，應(yīng)盡快溶栓；錯過溶栓時間窗的，抗凝治療與抗血小板治療在降低缺血性卒中風(fēng)險方面的獲益差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，臨床藥師建議，對于進(jìn)展性卒中患者的抗栓治療需根據(jù)患者病情變化、發(fā)生機(jī)制制定個體化給藥方案，加強(qiáng)對該類患者的監(jiān)護(hù)，防止病情發(fā)展，降低其發(fā)病率，以改善患者預(yù)后。