陳麗文 高問(wèn)軍 祝達(dá) 蔡遐 張倩華

TAF作為新的一線用藥［1-3］,具有較高的乙型肝炎病毒應(yīng)答率［4,5］。既往有關(guān)于恩替卡韋、替諾福韋等核苷類(lèi)似物藥物在治療脂肪肝合并CHB時(shí)病毒應(yīng)答療效降低的報(bào)道［6-8］。目前關(guān)于TAF在此方面的報(bào)道較少,故進(jìn)行本研究并報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2018年11月～2020年5月期間收治的使用TAF治療的CHB患者73例,所有患者均獲得病毒應(yīng)答。其中33例CHB合并脂肪肝患者作為觀察組,40例單純CHB患者作為對(duì)照組。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療標(biāo)準(zhǔn)［1］；②初治應(yīng)用TAF并獲得病毒應(yīng)答(HBVDNA＜100 IU/ml)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①肝硬化；②肝癌及其他惡性腫瘤；③合并丙型肝炎病毒(HCV)、自身免疫性肝病、酒精性肝病、藥物性肝損傷。

1.3 方法 所有患者均使用TAF(Patheon Inc.,批準(zhǔn)文號(hào)H20180060,規(guī)格：25 mg×30片)治療,每日隨食物服用1次,25 mg/次。比較兩組患者的基線資料,包括性別、年齡、ALT、HBV-DNA(lg)、乙型肝炎表面抗原(lg)、乙型肝炎e抗原陽(yáng)性率、FS及病毒應(yīng)答時(shí)間。

1.4 檢驗(yàn)及檢查設(shè)備 肝功能檢測(cè)使用西門(mén)子全自動(dòng)生化分析儀(ADVIA 1800)；血清HBV-DNA使用達(dá)安公司乙型肝炎病毒核酸測(cè)定試劑(PCR-熒光探針?lè)?,檢測(cè)下限(＜100 IU/ml)。乙型肝炎兩對(duì)半使用羅氏試劑電化學(xué)發(fā)光法。所有檢驗(yàn)在本院檢驗(yàn)中心完成檢測(cè)。肝硬度設(shè)備為FIBROSCAN 502。操作醫(yī)師為從事超聲工作＞5年者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。繪圖采用GraphPad Prism 5。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用單因素ANOVA檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)；病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間采用Kaplan-Meier法,并繪制轉(zhuǎn)陰曲線圖。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較 兩組患者的性別、年齡、ALT、HBV-DNA(lg)、乙型肝炎表面抗原(lg)、乙型肝炎e抗原陽(yáng)性率、FS比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組病毒應(yīng)答時(shí)間比較 兩組整體的病毒應(yīng)答時(shí)間均值為30.329周,中位數(shù)為25周；觀察組病毒應(yīng)答時(shí)間的均值為36.667周,中位數(shù)為34周；對(duì)照組病毒應(yīng)答時(shí)間的均值為25.100周,中位數(shù)為23周；兩組病毒應(yīng)答時(shí)間比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2,圖1。

表1 兩組患者的基線資料比較［n(%),］

表1 兩組患者的基線資料比較［n(%),］

注：兩組比較,P＞0.05

表2 兩組病毒應(yīng)答時(shí)間比較

圖1 兩組患者病毒轉(zhuǎn)陰曲線比較

3 討論

最大程度的抑制病毒可有效延緩CHB患者病情進(jìn)展,提高生存質(zhì)量,是CHB治療的關(guān)鍵［1］。TAF可抑制病毒聚合酶活性,阻斷HBV-DNA鏈的延長(zhǎng)與HBV的復(fù)制［9］,具有較強(qiáng)的抗病毒作用。然而CHB合并脂肪肝時(shí),肝細(xì)胞脂肪變性可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁淤積,并影響抗病毒藥物藥效發(fā)揮［10,11］。隨著臨床上CHB合并脂肪肝的患者日趨增多［12］,對(duì)于此類(lèi)患者如何進(jìn)行抗病毒治療,目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究較少,指南尚未予以明確指導(dǎo),是臨床急需解決的問(wèn)題。

本研究發(fā)現(xiàn)：雖然在炎癥、FS、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎e抗原陽(yáng)性率、初始HBV-DNA等指標(biāo)上無(wú)差異性,但合并脂肪肝的CHB患者比單純CHB患者在應(yīng)用TAF后,病毒應(yīng)答時(shí)間更長(zhǎng),并且具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究在入選患者時(shí)已排除酒精、丙型肝炎等其他容易導(dǎo)致脂肪肝的因素,故本研究中的脂肪肝更指向代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)。

MAFLD合并CHB患者體內(nèi)存在異常狀態(tài)的Toll樣受體,降低其天然免疫應(yīng)答能力,影響HBV清除［10］。同時(shí),肝細(xì)胞內(nèi)大量的脂肪可改變肝組織正常結(jié)構(gòu),減少了核苷類(lèi)藥物與肝細(xì)胞膜的接觸面積,影響細(xì)胞色素P450酶活性,降低了藥物的生物利用度,進(jìn)一步降低了DNA的轉(zhuǎn)陰率［13］。這提示了在合并了脂肪肝,尤其是代謝性脂肪肝后,會(huì)降低TAF的病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間,降低了治療療效。尤其是合并肝癌、肝硬化、肝纖維化的患者,降低病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間,可能增加了肝臟疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究為單中心研究,樣本量相對(duì)較少,TAF應(yīng)用觀察時(shí)間尚短,研究結(jié)論需經(jīng)多中心、大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí),但本研究結(jié)果對(duì)CHB合并NAFLD患者使用TAF抗病毒治療仍然具有臨床指導(dǎo)意義。

綜上所述,TAF治療CHB合并脂肪肝患者至病毒應(yīng)答所需的時(shí)間大于單純CHB。臨床上治療CHB時(shí),需關(guān)注MAFLD并對(duì)其進(jìn)行同步治療,以提高病毒應(yīng)答效果。