林婉玲 雷志鍇 丁金旺 包凌云

橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis,HT）是以自身甲狀腺組織為抗原的自身免疫性疾病。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer,PTC）是甲狀腺癌中最常見的類型，容易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（central lymph nodes metastasis,CLNM）[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)HT病變基礎(chǔ)上更容易發(fā)生PTC[2]。超聲作為一種安全、便捷的檢查手段，在甲狀腺結(jié)節(jié)診斷方面發(fā)揮著重要的作用。但目前關(guān)于HT背景下PTC的超聲特征與CLNM的相關(guān)性文獻報道較少。筆者通過分析HT背景下PTC的超聲特征，探討其與CLNM的價值，為臨床診療方案提供參考依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2016年1月至2019年6月浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院接受甲狀腺腫瘤手術(shù)切除術(shù)并最終病理診斷為HT背景下的PTC患者167 例，男 10 例，女 157 例，年齡 20～67（44.0±11.4）歲。納入標準：（1）病理證實為 HT合并 PTC；（2）癌灶位于甲狀腺腺葉；（3）至少接受患側(cè)甲狀腺腺葉峽部切除及患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；（4）超聲資料完整。排除標準：（1）既往有頸部手術(shù)史；（2）既往有頸部放療史；（3）罹患其他惡性腫瘤病史。HT的診斷標準為病理報告甲狀腺組織淋巴細胞浸潤。所有患者術(shù)前均行甲狀腺和頸部淋巴結(jié)的超聲檢查。手術(shù)方式均行常規(guī)的單側(cè)葉+峽部切除并行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 儀器 采用意大利百勝公司生產(chǎn)的Esaote My Lab70XVG型號超聲診斷儀、荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的Philips HD 11XE型號超聲診斷儀、荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的Philips HDI5000型超聲診斷儀，探頭頻率為4～13MHz和 5～12MHz。

1.3 方法 患者取仰臥位，頭后仰，充分暴露頸部，選擇高分辨率超聲儀器設(shè)置的甲狀腺檢查模式，根據(jù)病灶的具體情況調(diào)整深度、增益、聚焦部位，使超聲圖像最佳。參照美國放射學會甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（TIRADS）：ACR TI-RADS委員會白皮書（簡稱2017版ACR TI-RADS指南[3]）觀察可疑結(jié)節(jié)的位置、最大徑、內(nèi)部成分、內(nèi)部回聲類型、邊緣、縱橫比、鈣化等。所有超聲檢查及診斷均由副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師完成。

1.4 觀察指標 記錄患者的性別、年齡。超聲指標包括單多灶、位置（上、中、下）、最大徑（＞1 cm、≤1 cm）、內(nèi)部結(jié)構(gòu)（實性、實性成分＞50%、囊性成分＞50%、全部為囊性）、內(nèi)部回聲（無回聲、極低回聲、低回聲、等回聲、高回聲）、邊緣（光滑、不清、不規(guī)則、甲狀腺外侵犯）、縱橫比（≥1、＜1）、鈣化（無或彗星尾征、粗大鈣化、周邊鈣化、微鈣化）[3]。其中，微鈣化定義為鈣化灶最大徑≤1 mm；在最大橫切面上評估縱橫比；極低回聲是指結(jié)節(jié)回聲高于無回聲但低于頸前帶狀肌肉回聲；甲狀腺外侵犯是指PTC突破包膜，向甲狀腺外延伸。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。單因素分析采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，多因素分析采用logistic回歸分析，并構(gòu)建風險預(yù)測模型；采用ROC曲線分析其預(yù)測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料及臨床病理特征 167例患者共發(fā)現(xiàn)183枚PTC結(jié)節(jié)，位于雙側(cè)葉16例，單側(cè)葉151例；結(jié)節(jié)位于左側(cè)葉89枚，位于右側(cè)葉94枚，結(jié)節(jié)最大徑2～26（7.9±4.6）mm。全部患者均為體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)而入院治療，術(shù)前進行細針穿刺（fine-needle aspiration,FNA）結(jié)節(jié) 40枚（21.86%，40/183）。術(shù)后病理檢查證實患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移71枚（38.80%，71/183），患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移112枚（61.20%，112/183）。

2.2 PTC的超聲特征與CLNM的單因素分析 單因素分析顯示年齡≤45歲、結(jié)節(jié)最大徑＞1 cm、結(jié)節(jié)呈極低回聲、甲狀腺外侵犯、結(jié)節(jié)點狀鈣化的患者更容易發(fā)生CLNM（P＜0.05），而其余指標的差異均無統(tǒng)計學意義（均 P＞0.05），見表 1。

表1 PTC超聲特征與CLNM關(guān)系的單因素分析（枚）

2.3 PTC超聲特征與CLNM的多因素logistic回歸分析 結(jié)果顯示結(jié)節(jié)呈極低回聲、甲狀腺外侵犯及點狀鈣化有預(yù)測CLNM價值（均P＜0.05），見表2。

表2 PTC超聲特征與CLNM關(guān)系的多因素logistic回歸分析

2.4 logistic回歸模型預(yù)測HT背景下PTC發(fā)生CLNM的風險 根據(jù)上述多因素分析結(jié)果，建立logistic回歸模型：logistic（P）=-4.835+0.485×（年齡≤45 歲）+0.561×（腫瘤最大徑＞1 cm）+1.571×極低回聲+1.424×（邊緣不規(guī)則）+2.477×甲狀腺外侵犯+1.218×粗鈣化+0.765×周邊鈣化+1.883×點狀鈣化，將各因素賦值結(jié)果帶入上述方程，求得多因素聯(lián)合預(yù)測的概率（PRE_1），并制作ROC曲線（圖1）。該模型預(yù)測發(fā)生CLNM的AUC為0.822（95%CI：0.759～0.886）。

圖1 logistic回歸模型預(yù)測橋本甲狀腺炎（HT）背景下甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CLNM）的ROC曲線

3 討論

近年來的研究證實，甲狀腺惡性腫瘤中HT合并PTC的比例不斷上升[2]。HT的免疫反應(yīng)導(dǎo)致甲狀腺濾泡上皮細胞的不典型增生，而在此基礎(chǔ)上可能發(fā)生癌變。病理檢查顯示在HT及HT合并PTC的部位均可見到異常增生的濾泡，在HT癌變病灶中可見殘存的HT組織[4]。

HT患者頸部中央?yún)^(qū)存在大量受炎癥刺激反應(yīng)性增生的腫大淋巴結(jié)，且CLNM是PTC常見的轉(zhuǎn)移方式，那么，如何正確術(shù)前識別HT背景下PTC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的性質(zhì)是一大難題。由于頸部解剖的特點，超聲對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)檢出受到限制，判斷其性質(zhì)更困難，且轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)常為微轉(zhuǎn)移，超聲上可無任何表現(xiàn)。雖然目前大部分術(shù)式常規(guī)清掃頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，但會增加喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減低等并發(fā)癥的發(fā)生率。因此探討HT背景下PTC發(fā)生CLNM的預(yù)測因素有重要的臨床意義。

本研究中HT合并PTC的CLNM發(fā)生率為38.8%，低于本研究組此前報道的單純PTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為50%[5]，這與朱潛等[6]研究相符，可能原因為甲狀腺淋巴細胞浸潤及血漿中淋巴細胞滲出，限制了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，同時在免疫應(yīng)答的過程中，癌細胞可能被損傷和破壞。本研究組此前報道也提示HT合并PTC預(yù)后較好，具有較低BRAFV600E突變率[7]。

本研究結(jié)果顯示，HT背景下PTC的極低回聲與患側(cè)CLNM相關(guān)，這與Chen等[8]報道一致。結(jié)節(jié)內(nèi)部回聲反映腫瘤內(nèi)部組織的物理特征，其回聲的強弱取決于結(jié)節(jié)內(nèi)部的病理結(jié)構(gòu)。Wang等[9]認為腫瘤組織中含有乳頭狀結(jié)構(gòu)而呈低回聲；Chen等[10]發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)中纖維成分回聲水平最低。超聲聲像上的極低回聲結(jié)節(jié)提示此類結(jié)節(jié)間質(zhì)含有較多纖維成分，有研究報道，間質(zhì)纖維化可以通過誘導(dǎo)炎癥和血管生成，刺激細胞生長和分泌可溶性因子而影響腫瘤的侵襲性（包括淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移）[11]。

甲狀腺外侵犯與CLNM同為PTC的侵襲性表現(xiàn)，本研究結(jié)果表明，結(jié)節(jié)發(fā)生甲狀腺外侵犯與CLNM相關(guān)，這與之前文獻報道[12]一致，推測原因為結(jié)節(jié)發(fā)生甲狀腺外侵犯，必將侵犯甲狀腺包膜內(nèi)淋巴管，導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。BRAF基因突變與甲狀腺外侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有關(guān)，或許這就是甲狀腺外侵犯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子病理基礎(chǔ)。但洪玉蓉等[13]研究顯示，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與被膜侵犯之間無明顯相關(guān)性，并分析PTC甲狀腺包膜侵犯和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都是腫瘤侵襲性表現(xiàn)，但兩者可能存在病理或生物學差異。

PTC向周邊浸潤生長時，部分乳頭分支易發(fā)生缺血，細胞壞死后鈣鹽沉積而形成砂粒體，極微小的砂粒體聚集后表現(xiàn)為點狀鈣化灶[14]。本研究顯示點狀鈣化與CLNM有相關(guān)性?！吧暗[樣”鈣化灶的發(fā)生，病理上其間質(zhì)發(fā)生較多纖維化，組織實質(zhì)形成較多分支。Park等[11]報道，間質(zhì)纖維化可以通過調(diào)節(jié)誘導(dǎo)炎癥和血管生成，刺激細胞生長和侵襲的可溶性因子而影響腫瘤的侵襲性（包括淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移）。Kim等[15]分析認為PTC結(jié)節(jié)內(nèi)點狀鈣化與BRAF基因有關(guān)，該基因與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，這可能是甲狀腺癌內(nèi)點狀鈣化與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的原因。葉添添等[16]研究顯示微鈣化為甲狀腺微小乳頭狀癌中央組淋巴結(jié)大量轉(zhuǎn)移（＞5個）的獨立危險因素。然而，湯靖嵐等[17]研究認為癌灶內(nèi)是否出現(xiàn)微鈣化對預(yù)測CLNM并無明顯價值，但是當選擇微鈣化占據(jù)癌灶面積≥1/2作為賦值時，回歸分析得出該特征，具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），兩次分析結(jié)果的差異性在一定程度上證實，微鈣化占據(jù)癌灶面積與CLNM的風險密切相關(guān)。筆者推測，點狀鈣化與癌灶面積的比值及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移強度的不同或許是造成點狀鈣化與CLNM的關(guān)系存在爭議的原因。

本研究腫瘤最大徑不增加CLNM的風險，這與大部分文獻研究結(jié)果不一致。這可能是由于目前很多研究表明多發(fā)病灶的單個癌結(jié)節(jié)最大徑不能代表總體癌結(jié)節(jié)大小，需要將所有癌結(jié)節(jié)最大徑相加來衡量總體大小[18]，而本研究中多發(fā)灶病例以惡性特征最明顯、直徑最大的結(jié)節(jié)而造成的差異。

在年齡方面，過去的研究大多表明PTC患者的年齡與CLNM具有相關(guān)性，年齡越小，CLNM發(fā)生率越高[19]。本研究單因素分析結(jié)果顯示患者年齡≤45歲，發(fā)生頸部CLNM的風險越高；但多因素分析結(jié)果顯示年齡并非頸部CLNM的獨立危險因素。或許因為本研究樣本中年齡在40～60歲的患者占51%，最小年齡20歲，最大年齡67歲，因年齡構(gòu)成不同，可能產(chǎn)生一定的偏倚。

然而，本研究存在一定的局限性：（1）研究為回顧性分析，存在一定的選擇偏倚；（2）男性患者比例偏??；（3）將同一患者雙側(cè)腺葉病灶拆分成2個研究樣本，并未排除對側(cè)癌灶對模型的影響；（4）超聲造影和彈性成像是近年來的新技術(shù)，有待在今后的研究中探討多模態(tài)超聲技術(shù)聯(lián)合預(yù)測CLNM，以期獲得更準確的結(jié)果。

綜上所述，術(shù)前評估HT背景下PTC的臨床超聲特征有助于判斷頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的狀況，其中結(jié)節(jié)呈極低回聲、甲狀腺外侵犯、點狀鈣化是術(shù)前預(yù)測CLNM的高危因素。