江秀清 余功敏 吳青華 王巍 占霖森

羥乙基淀粉（hydroxyethylstarch,HES）在臨床上常用于手術(shù)、創(chuàng)傷、失血及危重病患者的容量替代治療[1-3]。然而，有研究顯示HES能誘發(fā)危重病患者急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）[4-5]，從而限制了 HES 在臨床中的使用。而近年來各項(xiàng)研究尚未發(fā)現(xiàn)AKI與輸注HES有關(guān)[6-9]。筆者在行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者中輸注不同劑量6% HES 130/0.4，并與晶體液進(jìn)行比較，以觀察輸注HES是否會(huì)引起AKI，并測(cè)定中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinaseb associated lipocalin,NGAL）、IL-18等指標(biāo)水平以及血流動(dòng)力學(xué)的變化，評(píng)價(jià)6% HES 130/0.4的安全性，以期為老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期液體治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2016年5月至2017年12月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院擇期行腰硬聯(lián)合麻醉下髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者69例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞65歲，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)，無嚴(yán)重心肺功能障礙，術(shù)前腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì) 6% HES 130/0.4 過敏或有禁忌證者；（2）嚴(yán)重感染和惡性腫瘤患者；（3）心功能衰竭患者或美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）＞Ⅲ級(jí)的患者；（4）存在腎功能衰竭或血肌酐（Scr）＞108 μmol/L，血尿素氮（BUN）＞8.3 mmol/L 的患者；（5）正在接受透析治療的患者；（6）顱內(nèi)出血患者；（7）長(zhǎng)時(shí)間服用非甾體類鎮(zhèn)痛藥或?qū)δI功能有損害藥物的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)中更改麻醉方法者；（2）出現(xiàn)非預(yù)期出血，術(shù)中需要快速補(bǔ)液輸血者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為6% HES 130/0.4 7.5 ml/kg組（A組）、6% HES 130/0.4 15 ml/kg組（B組）和乳酸林格液15 ml/kg（LR組），每組23例。3組患者性別、年齡、BMI、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、Hb、紅細(xì)胞壓積（HCT）、白蛋白、TG、TC、球蛋白、術(shù)中尿量、出血量、總輸液量、輸血量的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料的比較

1.2 方法 患者入手術(shù)室后常規(guī)鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量2 L/min。建立外周靜脈通路，監(jiān)測(cè)血壓、心率（HR）及血氧飽和度，行頸內(nèi)靜脈穿刺留置中心靜脈導(dǎo)管和橈動(dòng)脈穿刺置管，根據(jù)需要抽動(dòng)脈血進(jìn)行血?dú)夥治?，并留置尿管，收集此時(shí)的血液和尿液。A、B組分別輸注6% HES 130/0.4 7.5 ml/kg和15 ml/kg，LR組輸注乳酸林格液15 ml/kg，3組均輸注2 g頭孢唑啉鈉預(yù)防感染。3組患者均經(jīng)L3～4椎間隙行腰硬聯(lián)合麻醉，首次劑量均為等比重0.5%鹽酸羅哌卡因注射液（宜昌人福藥業(yè)，醫(yī)藥準(zhǔn)字：H20103636）10 mg，然后根據(jù)手術(shù)情況，酌情硬膜外追加0.75%羅哌卡因3～5 ml。術(shù)中根據(jù)血壓及心率的變化調(diào)整輸液速度以維持循環(huán)穩(wěn)定，如果出現(xiàn)心動(dòng)過緩（HR＜45次/min）和低血壓[平均動(dòng)脈壓（MAP）＜60 mmHg]，同時(shí)靜脈注射阿托品0.5 mg和去氧腎上腺素0.1 mg。結(jié)合術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)和血?dú)夥治龅淖兓?，酌情再補(bǔ)充乳酸林格液，必要時(shí)輸注紅細(xì)胞或血漿。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 記錄3組患者術(shù)前（T0）、開始切皮前（T1）、切皮后 5 min（T2）、髖關(guān)節(jié)置換后即刻（T3）、術(shù)畢（T4）時(shí) MAP、HR。

1.3.2 Scr、NGAL、IL-18、尿 β2-微球蛋白（β2-MG）和尿微量白蛋白（mALB）水平的檢測(cè) 收集3組患者麻醉前（D0）、術(shù)中（D1）、術(shù)后第 1（D2）、3（D3）、5 天（D4）尿液及血液各5 ml，術(shù)后血液、尿液的收集均在禁食后次日早晨8：00。所有的尿液及血液標(biāo)本均在4℃、3 500 r/min下離心10 min后保存在-80℃的冰箱待測(cè)。全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè) D0、D1、D2、D3、D4各時(shí)點(diǎn)血 Scr水平，ELISA 法（博士德生物技術(shù)有限公司）檢測(cè) D0、D1、D2、D3、D4各時(shí)點(diǎn)NGAL、IL-18、β2-MG和mALB水平，實(shí)驗(yàn)步驟按試劑盒說明書進(jìn)行操作，根據(jù)所測(cè)標(biāo)本的吸光度值，計(jì)算出各標(biāo)本相應(yīng)的濃度。

1.3.3 血管活性藥物使用及惡心、嘔吐發(fā)生情況 觀察并比較3組患者血管活性藥物使用及惡心、嘔吐發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；組內(nèi)治療前后的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者不同時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化及比較 3組患者T0、T1、T4的MAP、HR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05），A、B 組 MAP在 T2、T3時(shí)點(diǎn)較 LR 組顯著升高（均 P＜0.05），見表 2。

表2 3組患者不同時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化及比較

2.2 3組患者不同時(shí)點(diǎn)腎功能指標(biāo)的變化及比較 和D0時(shí)點(diǎn)相比，3 組患者 D2、D3、D4各時(shí)點(diǎn)尿 IL-18 水平的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），3組血Scr、血NGAL以及尿NGAL、β2-MG水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05），見表 3。

表3 3組患者不同時(shí)點(diǎn)腎功能指標(biāo)的變化及比較

2.3 3組患者術(shù)中尿量、血管活性藥物使用及惡心、嘔吐發(fā)生情況的比較 3組患者術(shù)中尿量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），A、B組血管活性藥物使用率、圍術(shù)期惡心、嘔吐發(fā)生率較LR組低（均P＜0.05），見表4。

表4 3組患者術(shù)中尿量、血管活性藥物使用及惡心、嘔吐發(fā)生情況的比較

3 討論

AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)是血Scr水平的驟然上升和（或）排除其它原因引起的尿量減少6 h以上[10]。Scr受多種因素的影響，如性別、營(yíng)養(yǎng)、藥物治療、肌肉質(zhì)量、年齡[11]，AKI發(fā)生后24～48 h才明顯升高，所以Scr作為腎損害的診斷指標(biāo)缺乏足夠的敏感性，而尿量對(duì)AKI來說同樣缺乏一定的靈敏度和特異度，即便是在已有Scr明顯升高的AKI患者中，其尿量仍可以維持正常水平，近年來有研究通過檢測(cè)尿液中的一種生物標(biāo)志物，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)AKI的早期診斷[12]。

NGAL是一種小分子蛋白，經(jīng)腎小球過濾和近端腎小管重吸收，大約在腎損傷發(fā)生6 h后就能在血液及尿液中檢測(cè)到NGAL急劇升高[13]。同時(shí)相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，NGAL可以被用來預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生，而惡性腫瘤和感染也可引起NGAL的升高[14]。IL-18是分子量為18 kDa的細(xì)胞因子，與 γ-干擾素（interferon-γ,IFN-γ）均被確認(rèn)是中毒性休克綜合征的共刺激因子。IL-18主要由近端腎小管產(chǎn)生，是早期AKI動(dòng)物模型尿液中可檢測(cè)到的促炎因子。在多個(gè)實(shí)驗(yàn)研究中已經(jīng)證實(shí)AKI的動(dòng)物尿液中IL-18水平顯著上升[15-17]。IL-18在AKI診斷中的特異度和靈敏度均為90%。因此IL-18可作為預(yù)測(cè)AKI的一個(gè)有效生物標(biāo)志物。

本研究結(jié)果表明，在腰硬聯(lián)合麻醉下行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者術(shù)后尿IL-18水平明顯升高，而其他的指標(biāo)如Scr、血NGAL、尿NGAL及尿β2-MG水平無明顯變化，說明本研究中所有患者均不符合AKI的診斷。盡管術(shù)后尿IL-18水平在3組患者中均明顯增加，但并不是急劇上升，這表明本研究的所有患者都出現(xiàn)了輕微的腎臟炎癥反應(yīng)，可能是由于手術(shù)創(chuàng)傷或麻醉所引起的。這種輕微的炎癥反應(yīng)增加了尿IL-18水平，從而增加腎小球?yàn)V過的負(fù)荷，只有當(dāng)血IL-18水平達(dá)到一個(gè)特定的閾值，AKI才會(huì)產(chǎn)生[18]。這也是在本研究中患者未發(fā)生AKI，同時(shí)包括NGAL在內(nèi)的其他指標(biāo)無明顯增加的原因。本研究還發(fā)現(xiàn)，與乳酸林格液相比，A、B組術(shù)中各時(shí)間點(diǎn)的血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，能降低術(shù)中低血壓、血管活性藥物使用率及圍術(shù)期惡心、嘔吐的發(fā)生率，并不增加出血量，與Van DerLinden等[8]報(bào)道一致。該現(xiàn)象可能由于HES 130/0.4對(duì)凝血因子和血小板的影響較小，從而不增加圍術(shù)期的出血量。

綜上所述，腎功能正常的老年患者在人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期輸注7.5、15 mg/kg的6% HES 130/0.4，未觀察到明顯的不良反應(yīng)，而且血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定；與輸注乳酸林格液相比，還能降低術(shù)中低血壓、血管活性藥物使用率及圍術(shù)期惡心、嘔吐的發(fā)生率。本研究的不足之處在于僅選擇了術(shù)后1、3、5 d的指標(biāo)來預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生，同時(shí)不能確定尿IL-18下降到基線水平的時(shí)間，因此需要進(jìn)一步臨床研究來驗(yàn)證。