莊嬌容?蔡少華?林茂增?鄧小蕾?錢小容

【摘要】3-M綜合征是一種少見的常染色體隱性遺傳病。該文報(bào)道1例因身材矮小就診最后確診為3-M綜合征的患者，通過對(duì)該患兒的臨床資料及相關(guān)檢查結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)該綜合征常見致病基因之一OBSL1基因的新發(fā)致病位點(diǎn)，即OBSL1基因（NM_001173408）純合移碼突變。該例通過生長(zhǎng)激素注射治療來改善終身高，隨訪2年，患兒身高增長(zhǎng)16 cm，家屬對(duì)患兒身高增長(zhǎng)情況較滿意，同時(shí)也為該類疾病治療提供經(jīng)驗(yàn)。

【關(guān)鍵詞】3-M綜合征;身材矮小;OBSL1基因;生長(zhǎng)激素;終身高

A case of 3-M syndrome treated with growth hormone therapy Zhuang Jiaorong， Cai Shaohua， Lin Maozeng， Deng Xiaolei， Qian Xiaorong. The Logistic Support Forces of the Chinese Peoples Liberation Army 909 Hospital， Zhangzhou 363000， China

Corresponding author， Cai Shaohua， E-mail： csh175@ 163. com

【Abstract】3-M syndrome is a rare autosomal recessive genetic disorder.In this article， one patient with short stature was admitted to our hospital and eventually diagnosed with 3-M syndrome.Comprehensive analyses of clinical data and relevant examination results of this child found that a novel pathogenic OBSL1 gene loci， namely OBSL1 （NM_001173408） homozygous frameshift mutation. OBSL1 gene is one of the common pathogenic genes. The clinical manifestations and prognosis were understood. The growth hormone injection therapy was employedto improve the adult height. During 2 years of follow-up， the childs height? increased by 16 cm， the parents were satisfied with the height growth of the child. This case can provide experience for the treatment of this kind of disease.

【Key words】3-M syndrome;Short stature;OSBL1 gene;Growth hormone;Adult height

3-M綜合征于1975年首次被報(bào)道，并以前3位作者（Miller JD、Mckusick VA、Malvaux P）名字的首字母命名。3-M綜合征作為一種常染色體隱性遺傳病，產(chǎn)前產(chǎn)后生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、頭大、面部畸形、骨骼發(fā)育不良、內(nèi)分泌功能正常及智力正常為其較典型的表現(xiàn)[1]。據(jù)報(bào)道，3-M綜合征生長(zhǎng)障礙是由致病基因CCDC8、OBSL1、CUL7突變而引起的，而發(fā)病率分別為8%、23%、69%[2]。國(guó)內(nèi)此類病例報(bào)道少見，故本次報(bào)告1例身材矮小為表現(xiàn)的3-M綜合征及生長(zhǎng)激素治療隨訪情況。

病例資料

一、主訴及現(xiàn)病史

患兒男，5歲6個(gè)月。因身高增長(zhǎng)遲緩于2017年10月30日初次就診?；純合礕1P1，母孕期正常，足月陰道分娩，分娩前后均順利，出生體質(zhì)量2550 g，身長(zhǎng)45 cm，頭圍不詳。生后確診先天性尿道下裂，未處理。生后喂養(yǎng)方式同同齡人。平素易腹脹、腹瀉，飲食量一般，至今身高、體質(zhì)量落后于正常同齡、同性別兒童，智力正常。2016年10月7日至2016年10月18日年因“先天性尿道下裂在全身麻醉下行陰莖下曲矯正+尿道成形+膀胱造瘺術(shù)”，術(shù)后恢復(fù)良好。

二、體格檢查

體質(zhì)量13.0 kg，身高93.0 cm，BMI 15.0 kg/m2。外形瘦小，精神好，反應(yīng)可，對(duì)答切題，言語(yǔ)流利。外觀頭較大，測(cè)量數(shù)值為54 cm，前囟已閉，嘴唇稍厚，下巴較尖，咽部無(wú)充血，扁桃體無(wú)腫大（圖1A）。心、肺、腹查體無(wú)明顯異常，神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)異常。雙上肢、雙下肢較同齡男童細(xì)，手指較同齡男童短，肌力及肌張力正常。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

血液生化、血細(xì)胞分析、動(dòng)脈血?dú)饨Y(jié)果無(wú)異常。甲狀腺功能示FT3 4.65 pg/ml、余無(wú)異常。胰島素3.6 μU/ml、8時(shí)血皮質(zhì)醇7.9 μg/dl、C-肽1.51 ng/ml、甲狀旁腺素46.96 pg/ml、ACTH 26.74 pg/ml、25-（OH）D3 21.38 ng/ml。生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果（方式為靜滴精氨酸+口服左旋多巴同時(shí)進(jìn)行）示15.55 ng/ml（0 min）、17.13 ng/ml（30 min）、10.01 ng/ml（60 min）、3.35 ng/ml（90 min）、3.06 ng/ml（120 min）。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）107.00 ng/ml;IGF結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）5.09 μg/ml。脊柱X線檢查無(wú)側(cè)彎。腹部彩色多普勒超聲（彩超）無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。左手骨齡：3.0 ～ 3.7歲。磁共振檢查示垂體平掃+增強(qiáng)回報(bào)無(wú)異常。家系調(diào)查：患兒的爸爸、姑姑、太爺爺、曾祖母四肢均短小（圖1B）。

2017年11月患兒及其直系親屬（父母）抽血行全外顯子組測(cè)序基因檢測(cè)，結(jié)果回報(bào)（圖1C）：患兒檢出OBSL1基因c.458dupG：p.G153fs純合變異，變異位點(diǎn)為插入移碼突變，可能導(dǎo)致基因產(chǎn)物缺失而破壞蛋白功能。一代基因測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果顯示，患兒的變異位點(diǎn)，其父母親均為雜合子，見表1。

四、診斷及治療

該患兒有身材矮小、生長(zhǎng)遲緩、智力正常、骨齡延遲、尿道下裂等表現(xiàn)，結(jié)合其基因測(cè)序結(jié)果，明確診斷為3-M綜合征。與家屬充分溝通后表示同意進(jìn)行生長(zhǎng)激素治療，2018年1月第1次使用重組人生長(zhǎng)激素注射劑治療，用量為0.15

U/（kg·d），每日1次，睡前皮下注射，1周7針，患兒治療過程中未出現(xiàn)不適，遵醫(yī)囑門診隨訪，每3個(gè)月復(fù)查空腹血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)等生化指標(biāo)、糖化血紅蛋白、甲狀腺相關(guān)指標(biāo)，每6個(gè)月復(fù)查骨齡、IGF-1、IGFBP-3，隨訪至2020年1月，共24個(gè)月，患兒身高增長(zhǎng)16 cm，體質(zhì)量增長(zhǎng)5.5 kg，家屬對(duì)身高增長(zhǎng)較滿意，同意繼續(xù)注射生長(zhǎng)激素進(jìn)行治療。

討論

3-M綜合征臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的產(chǎn)前產(chǎn)后發(fā)育遲滯、特異面容、智力正常。其它表現(xiàn)還包括斜方肌突出、短頸、胸腔短、胸骨畸形、方肩、翼狀肩胛骨、脊柱前凸、關(guān)節(jié)松弛、短指、足跟突出。研究者認(rèn)為，3-M綜合征的其中一個(gè)特征是生長(zhǎng)激素-IGF-IGF載體蛋白軸調(diào)節(jié)異常，患兒對(duì)生長(zhǎng)激素治療有一定反應(yīng)，其機(jī)制尚不清楚[2]。3-M綜合征診斷依據(jù)：①低出生體質(zhì)量;②嚴(yán)重生長(zhǎng)遲緩;③特征性面容（相對(duì)頭大、三角臉、中臉發(fā)育不全、眉毛豐盈、鼻尖多肉、長(zhǎng)人中、嘴寬唇厚、尖下巴）;④影像學(xué)（長(zhǎng)骨細(xì)長(zhǎng)伴骨干壓縮、干骺端散開、高椎體、胸椎向前楔入、上下終板不規(guī)則、胸段脊柱后側(cè)凸、隱性脊柱裂、小骨盆、寬胸廓伴橫細(xì)肋、骨齡延遲）。

該患兒有身材矮小、生長(zhǎng)遲緩、智力正常、骨齡延遲、尿道下裂等表現(xiàn)，結(jié)合其基因測(cè)序結(jié)果，明確診斷為3-M綜合征。根據(jù)ACMG遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南，患兒檢出的OBSL1基因?qū)儆诩兒献儺?，判定為致病性?-M綜合征發(fā)病率低，臨床上常因胎兒發(fā)育遲緩、嬰幼兒不明原因的呼吸衰竭甚至死亡、存活下來的患兒因生長(zhǎng)發(fā)育明顯落后而被發(fā)現(xiàn)，通過基因?qū)W檢測(cè)而確診。而頭大、額頭凸、鼻小、嘴唇厚、尖下巴、臉形呈三角形變化為其典型的面部特征，有的患兒出現(xiàn)脊柱前凸、翼型肩，有的患兒表現(xiàn)為關(guān)節(jié)范圍較普通大、小拇指屈曲、足跟隆突顯著或扁平足等，而性腺功能減退、尿道下裂常出現(xiàn)在男性患兒[3]。目前3-M綜合征發(fā)病機(jī)制尚不明朗，而CCDC8、OBSL1或CUL7中的純合子或復(fù)合雜合突變已在病因?qū)W中被發(fā)現(xiàn)，對(duì)于該疾病當(dāng)前尚無(wú)具體的治療方法[1]。多項(xiàng)研究表明該綜合征患兒多數(shù)生長(zhǎng)激素水平正常，但生長(zhǎng)激素治療仍推薦，因?yàn)閷?duì)患兒身高的增長(zhǎng)有幫助，注射生長(zhǎng)激素治療比未治療患兒在成年身高要高2 ～ 3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，且治療時(shí)間應(yīng)根據(jù)高度標(biāo)準(zhǔn)差和生長(zhǎng)速度的增加來決定[4-5]。也有人提出注射生長(zhǎng)激素治療的效果與致病基因型有關(guān)，3-M綜合征患兒行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)，大部分結(jié)果提示生長(zhǎng)激素水平正常，而IGF-1結(jié)果大部分也是正常，而IGFBP-3水平是降低的，因患兒在皮膚成纖維細(xì)胞株的信號(hào)傳導(dǎo)途徑出現(xiàn)異常，即CUL7-/-細(xì)胞IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)途徑、CCDC8-/-

生長(zhǎng)激素信號(hào)傳導(dǎo)途徑、OBSL1-/-細(xì)胞的生長(zhǎng)激素信號(hào)傳導(dǎo)途徑和IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)途徑均受損，由此推斷生長(zhǎng)激素作為3-M綜合征治療方法是無(wú)效的[2]。Isik等[5]和Keskin等[6]均有報(bào)道生長(zhǎng)激素治療OBSL1基因型的3-M綜合征患兒，治療效果較理想。故該患兒為OBSL1基因型3-M綜合征，明顯矮于同齡人，在同年齡的男童中處于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以下，予生長(zhǎng)激素治療24個(gè)月，身高增長(zhǎng)較治療前明顯，治療效果滿意，故家長(zhǎng)同意繼續(xù)注射生長(zhǎng)激素治療。

因此，對(duì)于有胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限、生后出現(xiàn)身高增長(zhǎng)減慢，或出現(xiàn)身高、頭圍比例失調(diào)的身材矮小患兒，無(wú)論伴或不伴其他癥狀或體征，應(yīng)考慮到該綜合征，需做好產(chǎn)前咨詢與篩查，并完善基因檢測(cè)，以便查明致病基因，弄清楚該病遺傳方式、疾病發(fā)展特點(diǎn)及預(yù)后，指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育，減少患兒出生率。對(duì)于明確診斷的患兒，排除生長(zhǎng)激素應(yīng)用禁忌證，仍建議嘗試使用生長(zhǎng)激素治療，對(duì)已使用生長(zhǎng)激素治療的患兒，在治療期間要做好相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測(cè)，并定期描繪身高增長(zhǎng)曲線圖及評(píng)估性功能情況。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-12-04）

（本文編輯：楊江瑜）