曾偉深，巫旭娜

(東莞市第八人民醫(yī)院藥學部，廣東 東莞 523000)

孟魯司特鈉由默沙東公司研發(fā)，F(xiàn)DA批準上市，為高選擇性半胱氨酸白三烯受體拮抗劑，能競爭性拮抗白三烯D4和Cys-LT1受體的結合，通過阻斷肺部和細支氣管的白三烯D4而起作用，減少由白三烯引起的支氣管收縮和炎癥反應，具有平喘、抗炎和抗過敏的作用[1]，適應證為哮喘和過敏性鼻炎。根據(jù)孟魯司特鈉顆粒說明書的適應證，可用于1歲以上兒童哮喘的預防和長期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動誘發(fā)的支氣管收縮；用于減輕過敏性鼻炎引起的癥狀(2～5歲兒童的季節(jié)性過敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎)。目前，孟魯司特鈉咀嚼片在本院使用量較大，且存在較多超說明書使用的情況。在三級醫(yī)療機構中兒童門診處方超說明書用藥率為26.0%，最常見的是呼吸系統(tǒng)用藥[2]。本文調(diào)查分析本院2019年1月至6月，年齡<18歲患者中孟魯司特鈉咀嚼片超說明書使用情況，為兒童合理性用藥和孟魯司特鈉作超說明書用藥備案提供依據(jù)，促進孟魯司特鈉合理使用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過HIS系統(tǒng)抽取本院2019年1月至6月使用孟魯司特鈉咀嚼片的門診處方12809份。抽樣標準：(1)患者年齡<18歲；(2)門診就診信息完整。

1.2 超說明書用藥判定及處方合理性標準

對比不同廠家孟魯司特鈉的最新版本說明書，內(nèi)容相似。本院兒科患者主要使用的是孟魯司特鈉咀嚼片(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20130053，規(guī)格：4mg×5片)，孟魯司特鈉是《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》和《上-下氣道慢性炎癥性疾病聯(lián)合診療與管理專家共識》推薦的兒科哮喘和鼻炎癥狀控制用藥[3-4]。主要從使用人群和適應證方面評價其超說明書用藥情況。

超適用人群用藥：按照藥品說明書，孟魯司特鈉咀嚼片適用于2～14歲兒童。而兒童用藥項提示已在6個月～14歲的兒童中進行了安全性和有效性研究，未給出明確的用法用量，6個月以下兒童患者的安全性和有效性尚未研究，因此根據(jù)該藥品說明書，2歲以下兒童使用為超適用人群用藥。

超適應證用藥：根據(jù)藥品說明書，孟魯司特鈉咀嚼片用于2～14歲兒童哮喘的預防和長期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動誘發(fā)的支氣管收縮和適用于減輕過敏性鼻炎引起的癥狀等治療。

用法用量不適宜：按照藥品說明書，2～5歲兒童每日1次、每次4mg，6～14歲兒童每日1次、每次5mg，15歲以上及成人每日1次、每次10mg。未按照以上用法用量適用均屬于用法用量不適宜，為不合理處方。

1.3 方法

收集數(shù)據(jù)，包括：門診處方患者號、姓名、性別、年齡、就診科室、處方日期、用藥劑量、給藥頻次、給藥途徑及診斷等。統(tǒng)計分析孟魯司特鈉咀嚼片(規(guī)格：4mg×5片)超適應證用藥、超適用人群用藥點評和用法用量不適宜的發(fā)生率。

2 結果

2.1 超說明書用藥情況

本院兒童使用4mg的孟魯司特鈉咀嚼片超說明書用藥率94.04%。其中，超適用人群用藥為3764份，占29.39%，最小年齡為1月齡。見表1。超適應證用藥有11979份，占93.52%，居于前3位的超適應證用藥診斷分別是支氣管炎、上呼吸道感染和咳嗽。見表2。

表1 使用孟魯司特鈉咀嚼片兒童年齡分布情況

表2 孟魯司特鈉咀嚼片臨床使用適應證分布及其構成比例

2.2 用法用量不適宜

對≥1歲以上兒童使用4mg孟魯司特鈉咀嚼片的處方進行用法用量點評，共有11482份，其中用法用量不適宜的處方有1893份，占16.49%；其中使用劑量不足有1891份，占用法用量不適宜處方的99.89%；因單次劑量使用過大有2份，占用法用量不適宜處方的0.11%。見表3。

表3 ≥1歲以上兒童用法用量不適宜情況(份)

3 討論

超說明書用藥指藥物應用的年齡、劑量、劑型、給藥途徑或適應證等超出藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書界定范圍。超說明書用藥并不意味著不合理用藥、違法用藥或試驗性用藥，通常是經(jīng)過廣泛臨床觀察，并且有文獻和循證醫(yī)學支持證據(jù)的[5]，但兒童超說明書用藥面臨一定的風險和法律問題。本文結果顯示，本院應用4mg孟魯司特鈉咀嚼片的門診處方中兒童患者超說明書用藥占94.04%，其中超適應證用藥主要用于支氣管炎、肺炎和咳嗽等疾病，同時29.39%的處方超適用人群用藥，提示門診兒童患者超說明書現(xiàn)象較為突出。

3.1 孟魯司特鈉超使用人群用藥的合理性分析

美國FDA批準孟魯司特鈉適用于6個月及以上常年性變應性鼻炎、2歲及以上季節(jié)性過敏性鼻炎、12個月及以上治療及預防哮喘和6歲及以上預防運動誘發(fā)的哮喘患者[6]。咀嚼片指于口腔中咀嚼后吞服的片劑，能使用該劑型的患者應具有咀嚼能力。孟魯司特鈉咀嚼片說明書適應人群為2歲以上兒童，這是導致本院孟魯司特鈉超適用人群用藥處方高的原因之一；孟魯司特鈉顆粒劑說明書注明可適用人群為1歲以上兒童，顆粒劑更適合于<2歲的兒童使用。本院有8.96%的處方是用于1歲以下的嬰兒，孟魯司特鈉已在6個月至14歲的哮喘兒童中進行了安全性和有效性臨床研究試驗[7]，但說明書尚未做出明確的用法用量修改。6個月以下兒童患者的安全性和有效性尚未研究，而本院6月以下兒童使用的處方占1.40%，屬于不合理使用。

3.2 孟魯司特鈉超適應證用藥現(xiàn)狀

本文孟魯司特鈉超適應證用藥處方占93.52%。說明書明確孟魯司特鈉的適應證為用于治療鼻炎或哮喘。孟魯司特鈉在本院主要用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，其中診斷為支氣管炎、肺炎、鼻炎、哮喘和咳嗽較多。支氣管炎是由于各種致病原引起的支氣管黏膜感染，支氣管同時受累，臨床表現(xiàn)為咳嗽，開始為干咳，以后有痰[8]。雙肺呼吸音粗糙，嬰幼兒期伴有喘息，治療一般為對癥治療，使用祛痰藥、喘憋嚴重可應用支氣管舒張劑，吸入或口服糖皮質(zhì)激素。肺炎可引起支氣管、肺泡炎癥出現(xiàn)支氣管黏膜、肺泡充血、水腫，引起通氣和換氣障礙[8]?？人钥忍祵儆谝蚝粑腊l(fā)生炎癥時，黏膜充血、水腫，黏液分泌增多，毛細血管壁通透性增加，漿液滲出等病理改變[9]。

孟魯司特鈉屬于白三烯受體拮抗劑，具有抗炎、松弛支氣管平滑肌作用，可減少白三烯炎癥因子引起氣道高反應性的發(fā)生，有效抑制LTC4、LTD4、LTE4、CYSLT1受體結合產(chǎn)生的生理效應，具有較強的H1受體拮抗作用[10]。一項關于孟魯司特鈉治療哮喘的臨床療效和安全性的臨床試驗和薈萃分析的研究中指出，大多數(shù)研究證實了孟魯司特鈉作為吸入性糖皮質(zhì)激素(Inhaled corticosteroid，ICS)的單一治療和添加治療在所有年齡組的輕度至中度兒童哮喘中的有效性。在哮喘管理方面，ICS一般優(yōu)于孟魯司特鈉。然而，孟魯司特鈉在治療由病毒引發(fā)的喘息病、運動誘發(fā)的哮喘以及父母有類固醇恐懼癥、不能接受ICS的兒童方面占有一席之地[11]。根據(jù)《白三烯受體拮抗劑在兒童常見呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應用專家共識》，指出孟魯司特鈉在兒童常見呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床適應證主要有支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘、毛細支氣管炎、鼻部變態(tài)反應性疾病(變應性鼻炎、過敏性鼻炎)、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征[12]。但藥監(jiān)部門尚未批準用于毛細支氣管炎和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。一項孟魯司特鈉對學齡前兒童復發(fā)性喘息的隨機對照試驗薈萃分析認為[13]，目前可獲得的證據(jù)不支持使用孟魯司特鈉治療學齡前兒童反復喘息。

本文孟魯司特鈉超適應證用藥主要是將其作為抗炎平喘藥使用。孟魯司特鈉藥理作用機制是對氣道炎癥因子有抑制作用，但目前主要研究支持孟魯司特鈉用于治療支氣管哮喘和變應性鼻炎的防治，或過敏性皮炎治療等。其余適應證還有待進行多個、設計良好、大規(guī)模的隨機臨床試驗證據(jù)證明其有效性和安全性。

3.3 孟魯司特鈉不合理用藥

本院≥1歲兒童使用孟魯司特鈉的門診處方用法用量不適宜占16.49%，分別為劑量不足，與說明書的推薦劑量不符。孟魯司特鈉作為哮喘及鼻炎癥狀控制藥物，一般耐受性良好，不良反應輕微，常見不良反應有上呼吸道感染、喉嚨痛、頭痛、發(fā)熱、胃痛、腹瀉和變態(tài)反應等。2020年3月FDA發(fā)布信息，修訂孟魯司特鈉藥品說明書，加入黑框警告提示其嚴重精神科不良反應，包括自殺死亡，在用藥期間可出現(xiàn)行為或情緒異常[6]。

臨床醫(yī)師開具處方時，應嚴格按照藥品說明書，合理使用孟魯司特鈉，嚴密關注其不良反應，藥師應加強處方審核力度，合理使用，減少浪費，可以選用說明書允許的平喘藥，合理應用孟魯司特鈉的抗白三烯作用。