陳怡瑋 彭 濤 劉 希 胡文濤 石 珂 王夢(mèng)涵 李俊敏 盧 宏

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州450052

腦和脊髓肥厚性硬膜炎（hypertrophic pachymen?ingitis，HP）是一種罕見(jiàn)的以硬膜局部或彌漫增厚為主要特征的炎癥性疾病，由MRI 檢測(cè)到硬膜增厚或病理活檢發(fā)現(xiàn)硬膜纖維化增厚與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)所診斷，在病因上與感染、自身免疫性疾病、創(chuàng)傷和腫瘤有關(guān)或?yàn)闊o(wú)法查明原因的特發(fā)性［1］。受累部位在硬腦膜的肥厚性硬膜炎（HP）即稱為肥厚性硬腦膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）?？怪行粤＜?xì)胞胞質(zhì)抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性HCP 是HCP 患者中可檢測(cè)到髓過(guò)氧化物酶抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（myeloperoxidase anti?neutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）、蛋白酶3 抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（protease 3 antineutro?phil cytoplasmic antibodies，PR3-ANCA）或與ANCA相關(guān)疾病并存的一類疾?。?］。肉芽腫性血管炎（granu?lomatosis with polyangiitis, GPA）是ANCA 相關(guān)性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）臨床病理學(xué)中的一種類型，是一種壞死性肉芽腫性血管炎，主要累及中小型血管［3］。現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的5例MPO-ANCA相關(guān)性HCP病例進(jìn)行回顧性分析，為今后的臨床診斷和治療提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性收集2016-06—2020-06 在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的MPO-ANCA相關(guān)性HCP合并GPA的5例患者。MPO-ANCA相關(guān)性HCP根據(jù)MRI及免疫學(xué)指標(biāo)診斷［1］。GPA均符合Watts算法的診斷流程［4］，見(jiàn)圖1。

圖1 根據(jù)Watts算法對(duì)MPO-ANCA相關(guān)性HCP患者的診斷流程Figure 1 Diagnosis of MPO-ANCA-positive hypertrophic cranial pachymeningitis patients according to Watts’ algorithm

1.2 方法 收集臨床資料，回顧性分析5 例MPO-ANCA 相關(guān)性HCP 患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、治療及預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 5 例MPO-ANCA 相關(guān)性HCP 患者中男4 例，女1 例，發(fā)病年齡44～71 歲。5 例患者均否認(rèn)既往有腦炎、顱腦外傷、惡性腫瘤、自身免疫病、中耳炎、乳突炎、鼻竇炎、梅毒等病史。其中病例1既往有結(jié)核性胸膜炎、結(jié)核性心包炎，病例3有糖尿病、白內(nèi)障史。見(jiàn)表1。

2.2 臨床表現(xiàn) 5 例患者均為亞急性或慢性起病，病程1 個(gè)月～3 a，發(fā)病前無(wú)明顯誘因。以頭痛起病者5 例（5/5），首次就診伴腦神經(jīng)受損者2 例（2/5）。病例3復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)視力、聽(tīng)力下降。所有患者無(wú)共濟(jì)失調(diào)、腦膜刺激征。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1 一般檢查：尿常規(guī)隱血陽(yáng)性2例（2/5），24 h尿蛋白總量升高2 例（2/3）。所有患者傳染病4 項(xiàng)（乙肝、丙肝、艾滋、梅毒）、腫瘤標(biāo)志物無(wú)異常。

2.3.2 免疫學(xué)檢查：p-ANCA 陽(yáng)性5 例（5/5），MPOANCA 濃度升高5 例（5/5）。c-ANCA 均為陰性，PR3-ANCA 均正常。例2 血清IgG4 濃度升高（＞2.41 RU/mL）。ESR 升高3 例，缺失2 例（3/3），CRP 升高5例（5/5）。

2.3.3 腦脊液檢查：腦脊液壓力缺失2 例，其余正常。腦脊液蛋白陽(yáng)性3例，缺失1例（3/4）。白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高1 例，缺失1 例（1/4）。腦脊液結(jié)核、細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲(chóng)、腫瘤檢查均無(wú)異常。腦脊液電泳：腦脊液IgG濃度、24 h腦脊液IgG合成率升高3例，缺失2例（3/3）。IgG生成指數(shù)升高2例，缺失2例（2/3）。見(jiàn)表1。

2.4 影像學(xué)檢查

2.4.1 顱腦MRI 平掃和增強(qiáng)掃描：不同部位的硬腦膜增厚并明顯強(qiáng)化5例（5/5），鼻竇炎5例（5/5），乳突炎3例（3/5）。

2.4.2 胸部CT：肺部不同部位高密度影及胸膜增厚4例，缺失1例（4/4）。見(jiàn)表1、圖2～6。

表1 5例MPO-ANCA相關(guān)性HCP臨床資料Table 1 The clinical data of five cases with MPO-ANCA associated hypertrophic cranial pachymeningitis

圖2 A：水平位T1WI 增強(qiáng)掃描示左側(cè)額頂葉硬腦膜明顯強(qiáng)化；B：左上頜竇黏膜增厚Figure 2 A：Axial MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in left frontal and parietal lobe of cerebral dura mater；B：The mucosa of left maxillary sinus thickening

2.5 治療及預(yù)后 所有患者首次發(fā)病時(shí)均給予口服糖皮質(zhì)激素治療（60～250 mg/d），2 例（病例2、4）復(fù)發(fā)時(shí)給予靜脈沖擊甲潑尼龍（800～1 000 mg）治療。因肺部感染，病例2在激素沖擊3 d后改為靜注人免疫球蛋白2.5 g沖擊5 d。2例（病例2、5）復(fù)發(fā)后加用環(huán)磷酰胺治療有效。病例3 初次發(fā)病時(shí)即使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)用免疫抑制劑治療，但仍出現(xiàn)2 次復(fù)發(fā)，且癥狀加重，從僅有頭痛進(jìn)展為視力、聽(tīng)力下降，增加糖皮質(zhì)激素用量并替換免疫抑制劑后癥狀得以控制。見(jiàn)表1。

3 討論

圖3 A：冠狀位T1WI增強(qiáng)掃描示大腦鐮及右側(cè)小腦幕明顯強(qiáng)化；B：雙側(cè)上頜竇黏膜增厚；C：胸部CT示雙肺下葉條索狀云絮狀高密度影，雙側(cè)胸膜局限性增厚Figure 3 A：Coronal MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in cerebral falx and right tentorium of cerebellum；B：The mucosa of bilateral maxillary sinuses thickening；C：CT scan of the chest displayed reticular pattern in inferior lobe of bilateral lungs and thickening locally in bilateral pleura

圖4 A：矢狀位T1WI增強(qiáng)掃描示大腦鐮及小腦幕明顯強(qiáng)化；B：雙側(cè)上頜竇黏膜增厚；C：胸部CT示雙肺中下葉斑片狀結(jié)節(jié)狀高密度影，右側(cè)胸膜局限性增厚Figure 4 A：Sagittal MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in cerebral falx and tentorium of cerebellum；B：The mucosa of bilateral maxillary sinuses thickening；C：CT scan of the chest displayed patchy and nodular hyperdense in middle and lower lobe of bilateral lungs and thickening locally in right pleura

圖5 A：水平位T1WI增強(qiáng)掃描示雙側(cè)額顳部、大腦鐮前部硬腦膜明顯強(qiáng)化；B：雙側(cè)篩竇黏膜增厚，左側(cè)乳突內(nèi)高信號(hào)；C：胸部CT示雙肺下葉條索狀云絮狀高密度影Figure 5 A：Axial MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in bilateral frontal and temporal lobe of cerebral dura mater；B：The mucosa of bilateral ethmoidal sinuses thickening and left mastoid process hyperintensity；C：CT scan of the chest displayed reticular pattern in inferior lobe of bilateral lungs

圖6 A：水平位T1WI增強(qiáng)掃描示右側(cè)小腦幕明顯強(qiáng)化；B：雙側(cè)篩竇黏膜增厚；C：胸部CT示右側(cè)胸膜局限性增厚Figure 6 A：Axial MRI contrast scan（T1WI）displayed abnormal strengthening signals in right tentorium of cerebellum；B：The mucosa of bilateral ethmoidal sinuses thickening；C：CT scan of the chest displayed thickening locally in bilateral pleura

HP是一種罕見(jiàn)的以硬膜局部或彌漫性增厚為主要特征的炎癥性疾病，日本的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查中顯示，其發(fā)病率僅為0.949/10萬(wàn)，性別比男∶女為1∶0.91，其中MPO-ANCA相關(guān)性HP占27.7%［2］。根據(jù)既往研究，HP 在GPA 患者中的患病率為0～3.3%［8］，82%的MPO-ANCA 相關(guān)性HP 患者合并GPA［9］。有研究認(rèn)為MPO-ANCA 相關(guān)性HCP 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)局限性ANCA相關(guān)性血管炎［9］，是GPA或顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）的一種表現(xiàn)［10-12］。國(guó)內(nèi)有專家認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的診斷需要MRI及血管成像（MRA、CTA或DSA）的影像學(xué)證據(jù)［13］。本組5例MPO-ANCA相關(guān)性HCP患者顱腦MRI顯示均有鼻竇炎，3例同時(shí)有乳突炎，除例1外，肺部CT均有不同部位的高密度影及胸膜增厚，2例尿常規(guī)隱血陽(yáng)性、24 h尿蛋白總量升高，這些均為GPA的替代指標(biāo)，根據(jù)Watts 算法［4］進(jìn)行診斷，5 例均屬于GPA，與YOKOSEKI［9］和SHIMOJIMA 等［11］報(bào) 告 一 致，提 示MPO-ANCA相關(guān)性HCP與GPA關(guān)系密切，可能是一種局限性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)GPA。在5 例患者的腦脊液檢查中，3 例蛋白陽(yáng)性，2 例IgG 生成指數(shù)升高。IgG 生成指數(shù)反映IgG 在顱內(nèi)合成的情況，用于評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病的進(jìn)展，SHIMOJIMA 等［14］認(rèn)為ANCA 相關(guān)性HCP 中的IgG 生成指數(shù)可能有助于評(píng)估疾病的活動(dòng)情況。在免疫學(xué)指標(biāo)方面，例5不僅血清p-ANCA 及MPO-ANCA 陽(yáng)性，還有血清IgG4濃度升高，考慮可能有ANCA 及IgG4 重疊相關(guān)性HCP［15-17］，確診需要進(jìn)一步行硬腦膜活檢。

GPA 是一種自身免疫性小血管炎，與ANCA 高度相關(guān)，主要累及上、下呼吸道及腎臟［18］。GPA相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病產(chǎn)生機(jī)制如下：（1）肉芽腫組織可從眼眶或鼻竇的相鄰病灶直接侵入顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)；（2）肉芽腫組織可從上呼吸道轉(zhuǎn)移到顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)；（3）血管炎可能影響顱內(nèi)血管，且有30%的病例可能是由以上3種機(jī)制聯(lián)合引起［19］。若不早期干預(yù)治療，局限性疾病有向全身進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)［9］，可能引起失明、動(dòng)脈瘤、腎功能不全等更為嚴(yán)重的后果［20］。而綜合既往病例報(bào)告［2,10,21-25］及此5 例病例可知，大多數(shù)ANCA 相關(guān)性HCP 僅以亞急性或慢性頭痛起病，伴或不伴腦神經(jīng)受累及小腦癥狀，具有一定的隱匿性，需結(jié)合MRI增強(qiáng)掃描和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行臨床診斷，必要時(shí)行硬腦膜活檢。因此早期識(shí)別、早期診斷、早期治療尤為重要。

HP 在治療上主要給予糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療［2］，而對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的GPA，比起單一使用糖皮質(zhì)激素，早期聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗與糖皮質(zhì)激素，可以更好地控制疾病的進(jìn)展［26-27］。HAHN等［28］認(rèn)為靜脈給予環(huán)磷酰胺可以長(zhǎng)期改善HCP患者癥狀。有2例使用甲氨蝶呤聯(lián)合激素治療的病案報(bào)告提示，甲氨蝶呤可以控制MPO-ANCA 相關(guān)性HP 合并GPA 的疾病活動(dòng)，且不良反應(yīng)?。?9］。而對(duì)于難治性HP 使用丙種球蛋白或利妥昔單抗可能有效［30］。本組5例MPO-ANCA相關(guān)性HCP 患者均給予激素治療，3 例同時(shí)給予免疫抑制劑治療，例2 因肺部感染改為丙種球蛋白沖擊治療。5 例患者治療后癥狀均好轉(zhuǎn)，復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)回落，但激素減量后4 例復(fù)發(fā)。例3 初次發(fā)病時(shí)IgG 生成指數(shù)升高，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合治療后仍復(fù)發(fā)2 次，且癥狀加重，與SHIMOJIMA 等［14］對(duì)IgG 生 成 指 數(shù) 的 推 測(cè) 相 符。結(jié)合既往文獻(xiàn)［2,10,21-25］，提示本病作為一種自身免疫性疾病，易復(fù)發(fā)，預(yù)后不佳，需要更慎重調(diào)整糖皮質(zhì)激素用量，同時(shí)早期聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑。

MPO-ANCA相關(guān)性HCP合并GPA發(fā)病率低，可能是一種局限性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)GPA，可伴鼻竇炎、乳突炎或尿常規(guī)異常，需結(jié)合血清免疫學(xué)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、MRI增強(qiáng)掃描、肺部CT在疾病早期明確診斷，并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療，避免疾病向全身型進(jìn)展，改善患者預(yù)后。