夏一淼，王法財(cái)，沈炳香，聶松柳

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院(六安市人民醫(yī)院)藥學(xué)部，安徽 六安 237005)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情引起了全世界的重大關(guān)注。截至2020年3月24日，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院(以下簡稱“我院”)共收治COVID-19確診病例69例，除去9例因重癥轉(zhuǎn)入上級(jí)醫(yī)院治療，篩選出其中應(yīng)用連花清瘟顆粒聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋治療的患者共50例?，F(xiàn)對(duì)50例病例聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟顆粒與洛匹那韋/利托那韋的療效、安全性進(jìn)行回顧性研究。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)，收集2020年1月20日至3月24日我院收治的50例住院期間應(yīng)用連花清瘟顆粒聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋治療的COVID-19患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國家衛(wèi)生健康委辦公廳、國家中醫(yī)藥管理局辦公室印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[1]的臨床診斷和確診標(biāo)準(zhǔn)；符合流行病學(xué)史，有發(fā)熱和(或)上呼吸道感染癥狀；采用實(shí)時(shí)熒光反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)方法檢測痰或咽拭子，結(jié)果顯示嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)核酸陽性。50例COVID-19患者中，男性患者31例，女性患者19例，男女比例為1∶0.61；年齡21～64歲，平均(42.10±11.85)歲；8例患者有既往病史，其中1例乙型病毒性肝炎病史，1例慢性胃炎病史，1例心臟疾病史，1例宮頸癌病史，1例高血壓病史，3例糖尿病病史。

1.2 方法

所有患者均給予洛匹那韋/利托那韋片(規(guī)格：每片含洛匹那韋200 mg和利托那韋50 mg)，口服，1日2次，1次2片；連花清瘟顆粒(規(guī)格：6 g/袋)，口服，1日3次，1次1袋。并聯(lián)合應(yīng)用其他抗病毒藥、糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物、胸腺法新及免疫球蛋白等。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床分型：按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中輕型、普通型、重型及危重型的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行分型。

1.3.2 住院時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間：統(tǒng)計(jì)患者住院時(shí)間、SARS-CoV-2核酸檢測轉(zhuǎn)陰的時(shí)間。連續(xù)2次痰或咽拭子標(biāo)本(采樣時(shí)間間隔24 h以上)核酸檢測結(jié)果為陰性，判斷為轉(zhuǎn)陰。轉(zhuǎn)陰時(shí)間定義為治療開始至連續(xù)2次轉(zhuǎn)陰中第1次轉(zhuǎn)陰的時(shí)間。

1.3.3 臨床癥狀：觀察患者治療前及治療7 d后發(fā)熱、咳嗽、乏力及胸悶等主要臨床癥狀緩解情況。

1.3.4 影像學(xué)檢查：統(tǒng)計(jì)肺部影像學(xué)異常病例數(shù)及急性滲出性病變改善時(shí)間。

1.3.5 實(shí)驗(yàn)室檢查：監(jiān)測患者收治入院后在治療前、治療3 d和治療7 d后血常規(guī)、肝功能、肌酸激酶、乳酸脫氫酶及C反應(yīng)蛋白的變化情況。

1.3.6 安全性：統(tǒng)計(jì)患者不良反應(yīng)發(fā)生類型、例數(shù)及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 臨床分型、住院時(shí)間及核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間

50例COVID-19患者中，1例為重型，其余均為輕型及普通型，無死亡病例；住院時(shí)間為11～34 d，平均(17.66±6.14)d；核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為9～32 d，平均(16.10±5.54) d。

2.2 主要臨床癥狀

50例患者中，發(fā)熱40例，咳嗽43例，乏力23例，胸悶11例，無明顯癥狀1例；治療7 d后，多數(shù)患者癥狀明顯改善，見表1。

表1 主要癥狀改善情況Tab 1 Improvement of main symptoms

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)

50例患者中，胸部CT檢查結(jié)果顯示異常者46例，無明顯異常4例；影像學(xué)改善時(shí)間為5～25 d，平均(10.83±5.91) d。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

起病早期(入院第1—2日)實(shí)驗(yàn)室檢查主要以C反應(yīng)蛋白升高多見，具體情況如下：(1)血常規(guī)，白細(xì)胞減少11例[(1.96～3.94)×109/L]，正常39例；淋巴細(xì)胞減少8例[(0.37～0.78)×109/L]，正常42例。(2)生化常規(guī)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高7例(43～116 IU/L)，正常43例；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高6例(41～92 IU/L)，正常44例；肌酸激酶升高3例(188～306 IU/L)，減少5例，正常42例；乳酸脫氫酶升高8例(251～561 U/L)，正常42例；C反應(yīng)蛋白升高27例(8.6～332.0 mg/L)，正常23例；50例患者肌酐清除率均正常，見表2。

表2 實(shí)驗(yàn)室檢查改善情況Tab 2 Improvement of laboratory tests

2.5 用藥療程、不良反應(yīng)發(fā)生情況

50例患者連花清瘟顆粒平均用藥時(shí)間為(14.5±5.01) d，洛匹那韋/利托那韋平均用藥時(shí)間為(5.45±3.41) d。有24例患者發(fā)生不良反應(yīng)，多為輕癥，對(duì)癥治療后均緩解，見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生情況(n=50)Tab 3 Incidence of adverse drug reactions(n=50)

3 討論

3.1 聯(lián)合用藥方案分析

國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中，對(duì)COVID-19的藥物治療建議經(jīng)驗(yàn)性使用抗病毒藥并對(duì)癥聯(lián)合應(yīng)用中藥制劑。我院50例COVID-19患者采用連花清瘟顆粒聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋片治療，均癥狀得到改善并治愈出院。

連花清瘟顆粒主要成分包括連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦及甘草，作為復(fù)方中成藥，其具有整體調(diào)節(jié)、多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢，有抗菌、抗病毒、解熱和抗炎作用[2]。因成分中含有紅景天，連花清瘟顆粒還具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用[3]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，連花清瘟顆粒用于治療呼吸道感染、甲型H1N1流感、慢性阻塞性肺疾病急性加重期等疾病的療效確切且安全性好[4-6]。同時(shí)，研究結(jié)果證實(shí)，該藥對(duì)體外嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)及中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)的活性具有一定的抑制作用，并被《中東呼吸綜合征病例診療方案(2015年版)》納為治療藥物[7-8]。目前對(duì)SARS-CoV-2的了解較少，診療方案仍在不斷探索中，基于連花清瘟顆粒對(duì)多種呼吸系統(tǒng)病毒的明確療效，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》將該藥納入可聯(lián)合抗病毒藥的中藥治療方案中，并不斷有臨床回顧性研究報(bào)道該藥用于COVID-19的有效性[9-10]。有分析結(jié)果顯示，相較于單用西醫(yī)治療的普通型COVID-19患者，連花清瘟顆粒聯(lián)合西醫(yī)治療可顯著縮短SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，而平均住院時(shí)間、發(fā)熱時(shí)間也呈縮短趨勢[11]。

洛匹那韋/利托那韋片為洛匹那韋與利托那韋組成的用于治療人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)的復(fù)方制劑。洛匹那韋通過阻止Gag-Pol聚蛋白的分裂，產(chǎn)生未成熟、無感染力的病毒顆粒，利托那韋能夠抑制HIV蛋白酶，使該酶無法處理Gag-Pol聚蛋白前體。利托那韋抑制CYP3A介導(dǎo)的洛匹那韋的代謝，從而升高洛匹那韋的血藥濃度。有學(xué)者基于SARS-CoV-2與SARS-CoV在洛匹那韋/利托那韋靶點(diǎn)基因編碼上極高的序列同源性，以及洛匹那韋/利托那韋治療SARS-CoV及MERS-CoV的臨床研究結(jié)果，認(rèn)為該藥有可能成為治療SARS-CoV-2的有效藥物[12]。近期也有研究結(jié)果表明，洛匹那韋/利托那韋適用于COVID-19的治療[13]。

3.2 聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

50例患者中，有24例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)為消化道癥狀、肝功能損害、血脂及膽固醇升高。其中，消化道癥狀與肝功能損害不能排除與COVID-19疾病進(jìn)展有關(guān)，血脂及膽固醇升高考慮為洛匹那韋/利托那韋相關(guān)不良反應(yīng)。田曉江等[14]通過收集歐洲境內(nèi)外用藥相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋/利托那韋的不良反應(yīng)多累及胃腸道系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、營養(yǎng)代謝系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等，另外還提示在用藥過程中需警惕嚴(yán)重胰腺炎、膽汁淤積等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。也有文獻(xiàn)報(bào)道，部分COVID-19患者用藥后出現(xiàn)心率減慢的臨床表現(xiàn)，用藥時(shí)需關(guān)注[15]。

洛匹那韋/利托那韋禁用于已知對(duì)洛匹那韋、利托那韋或任何輔料過敏的患者，禁用于重度肝功能不全的患者；片劑應(yīng)整片服用，不得咀嚼或掰碎，溶液劑須與食物同服。洛匹那韋和利托那韋都是CYP3A抑制劑，因此，與CYP3A底物、CYP3A抑制或誘導(dǎo)藥合用時(shí)需謹(jǐn)慎。利伐沙班、阿司咪唑、特非那定、沙美特羅、麥角生物堿、西沙比利、洛伐他汀及辛伐他汀等不建議或禁止與洛匹那韋/利托那韋合用；芬太尼、克拉霉素、華法林、卡馬西平、苯巴比妥、非洛地平、硝苯地平及尼卡地平等與洛匹那韋/利托那韋合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測或調(diào)整劑量。用藥期間還需注意監(jiān)測患者血脂、膽固醇和血糖變化，監(jiān)測肝腎功能、心電圖變化，對(duì)于COVID-19的用藥療程不建議超過10 d。

查閱文獻(xiàn)，關(guān)于連花清瘟顆粒的不良反應(yīng)少見，多為消化道反應(yīng)和過敏反應(yīng)，且一般癥狀較輕，建議于餐后服用，可減少胃腸道癥狀，服藥期間忌煙、酒和辛辣、生冷及油膩食物。該藥不建議用于預(yù)防COVID-19，不宜長期服用，且與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎。