趙子龍 ，呂藝華

(1.內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥科,內(nèi)蒙古包頭 014010;2.包頭市腫瘤醫(yī)院)

小細胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)是一種高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占所有肺癌的15%[1]。SCLC患者預后不佳，5年生存率低于5%，且未接受任何積極治療的患者平均總生存期僅為2～4個月[2]。依托泊苷聯(lián)合鉑類等一線化療方案，具有較高的緩解率，但易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移和獲得性耐藥；二線方案伊立替康聯(lián)合順鉑則易出現(xiàn)骨髓抑制、腹瀉等嚴重不良反應[3]。安羅替尼是一種高選擇性、有效的表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，常用于非小細胞肺癌的治療[4]。目前關(guān)于安羅替尼三線治療SCLC已寫入2019CSCO指南。對于腦轉(zhuǎn)移患者，化療藥物不能透過血腦屏障，治療效果差、生存期短。本例患者二線治療使用安羅替尼聯(lián)合伊立替康治療腦轉(zhuǎn)移，取得長達21個月的生存獲益，為臨床治療提供參考。

1 病例資料

患者男性，68歲，于2018年8月因咳嗽，痰中帶血就診包頭市腫瘤醫(yī)院。查胸部CT(圖1):右肺上葉中心型肺癌伴局限性肺不張，右肺門腫塊大小約5.3 cm×3.5 cm，病灶包繞右肺動靜脈，與上腔靜脈界限不清，右肺上葉多發(fā)結(jié)節(jié)影，較大者發(fā)于斜裂處，大小約2.4 cm×1.6 cm;縱膈、右肺門淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，右肺上葉多發(fā)結(jié)節(jié)，懷疑轉(zhuǎn)移；右側(cè)少量胸腔積液。頭顱腹部CT及骨掃描未見明顯異常。行頸部淋巴結(jié)切除活檢病理報告示：轉(zhuǎn)移癌，符合小細胞肺癌。查體：ECOG(體力狀況評分標準)評分為1分，體表面積1.73m2,左頸部觸及腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬，與局部固定無壓痛，大小約2.0 cm×1.5 cm ，右肺呼吸音弱, 心音有力,腹部查體(-)。既往史、個人史、家族史無特殊。

患者于2018年9月6日、9月28日、10月24日 EP方案化療3周期(依托泊苷注射液50 mg/m2100 mg d 1-4+順鉑75 mg/m240mg d 1-3，每21天為1個療程)；10月24日行右肺及鎖骨上淋巴結(jié)放療(DT:50Gy/2Gy/25f)，因咽痛聲音嘶啞骨髓抑制兩度終止放療(共放療20次)。2018年12月4日、12月25日、2019年1月16日 EP原方案化療3個周期，2019年1月24日EP 6個周期化療結(jié)束。3月后復查評效SD(病情穩(wěn)定)。2019年8月28日因行走不穩(wěn)、右側(cè)肢體活動障礙就診，查頭顱胸上腹CT:新增左側(cè)枕葉囊性腫物(6.2 cm×3.8 cm)；腦干左側(cè)環(huán)狀強化影，右肺門軟組織腫塊較前略縮小 (1.2 cm×1.1 cm)評效PD(腫瘤發(fā)生進展)。遂行頭顱病灶放療(DT:30Gy/3Gy/10f)；同時二線化療伊立替康65 mg/m2100 mg(第1天 、第8天)+安羅替尼12 mg(第1天～第14天)，每21天為1個療程，2、4、6周期評效SD。2020年1月17日開始單藥口服安羅替尼12 mg( 第1天～第14天)，每21天為1個療程，定期復查評效SD，2021年3月17日復查肺CT、頭顱CT復查評效SD。具體詳細腫塊大小見表1。

2 討論

小細胞肺癌(SCLC)是一種高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占所有肺癌的15%[1]。基于SCLC具有快速生長、早期轉(zhuǎn)移、化療耐藥等特點，大多數(shù)SCLC患者在確診時已出現(xiàn)肺外轉(zhuǎn)移。盡管少數(shù)患者早期可以通過手術(shù)或聯(lián)合放化療治愈，但絕大多數(shù)患者預后較差，總生存率較低[5]。目前一線化療的初始反應率較高，但多數(shù)患者短時間內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)或進展，因此二線治療對于改善患者預后、延長生存時間至關(guān)重要[6]。目前臨床上 SCLC 患者二線治療方案較多，但總體治療效果較差，尤其對于腦轉(zhuǎn)移患者，因化療藥物不能透過血腦屏障，療效差。頭顱放療存在局限性。安羅替尼是我國自主研發(fā)的一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，不良反應小，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)和原癌基因(c-Kit)等多個靶點，發(fā)揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用[7]。Han等[8]通過對13個中心117例晚期非小細胞肺癌患者進行Ⅱ期臨床研究，發(fā)現(xiàn)安羅替尼三線治療非小細胞肺癌較安慰劑能有效延長患者中位 PFS(4.8 個月 vs. 1.2 個月)和 OS(9.3 個月 vs. 6.3 個月)。但是，目前安羅替尼在 SCLC 患者中應用的研究尚少。伊立替康(CPT-11)是一種含有喜樹堿的 DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，通過干擾拓撲異構(gòu)酶1β酶促進癌細胞死亡；同時還可以干擾 DNA 的合成，最終導致腫瘤細胞死亡，臨床上已將其作為SCLC二線治療用藥[9]。

圖1 2018-08肺部病灶 圖2 2021-03肺部病灶

圖3 2019-08 腦轉(zhuǎn)移病灶 圖4 2周期+放療后

圖5 4周期后 圖6 6周期后

圖7 安羅替尼單藥3周期后 圖8 2021-03單藥安羅替尼復查

表1 病灶大小變化

本例患者一線標準方案化療加局部放療后仍在7個月后病情進展，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，并且該患者腦轉(zhuǎn)移為囊性腦轉(zhuǎn)移，對腦放療不敏感。結(jié)合患者體能評分狀況，二線6周期伊立替康+安羅替尼治療后改用單藥安羅替尼維持治療至今，且腦部轉(zhuǎn)移灶在單藥安羅替尼治療中仍在縮小，目前中位PFS達21個月，治療不良反應可耐受，患者生活質(zhì)量明顯提高。通過本例患者治療表明安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療SCLC患者具有較好的療效，能夠較好地延長患者PFS及OS，安全性較好。但是此例為個案報道，存在一定的局限性，尚需要大樣本量并進行多中心前瞻性研究安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療SCLC的臨床價值的作用機制。